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1、 半自动化学发光免疫分析仪注册技术审查指导原则（2016年修订版）本指导原则旨在指导注册申请人对半自动化学发光免疫分析仪注册申报资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门审评注册申报资料提供参考。本指导原则是对半自动化学发光免疫分析仪的一般要求，申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用，若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。本指导原则是供申请人和审查人员使用的指导文件，不涉及注册审批等行政事项，亦不作为法规强制执行，如有能够满足法规要求的其他方法，也可以采用，但应提供详细的研究资料和验证资料。应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。
2、本指导原则是在现行法规、标准体系及当前认知水平下制定的，随着法规、标准体系的不断完善和科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将适时进行调整。一、适用范围本指导原则适用于对人类血清、血浆或其他体液中的各种被分析物进行定量或定性检测的半自动化学发光免疫分析仪（以下简称分析仪）。该产品的管理类别为类，产品管理类代号为6840。本指导原则不适用于全自动化学发光免疫分析仪和具成像检测功能的化学发光分析仪。二、技术审查要点（一）产品名称要求依据2014年版免于进行临床试验的第二类医疗器械目录，建议统一将产品名称命名为半自动化学发光免疫分析仪，如有特殊情形，可根据医疗器械命名原则，参考修订后的医疗器械分类
3、目录中的产品名称举例确定命名，并详细描述确定依据。（二）产品的结构和组成分析仪主要由检测单元、控制单元、数据处理、显示及打印单元组成。（三）产品工作原理化学发光免疫分析主要包含两个部分, 即免疫反应系统和化学发光分析系统。免疫反应系统与放射免疫测定中的抗原抗体反应系统相同；化学发光系统则是利用某些化合物如鲁米诺（luminol）、异鲁米诺（isoluminol）、金刚烷（AMPPD）及吖啶酯（AE）等经氧化剂氧化或催化剂催化后成为激发态产物，当其回到基态时就会将剩余能量转变为光子，随后利用发光信号能量仪器测量光量子的产额。将发光物质直接标记在抗原（化学发光免疫分析）或抗体上(免疫化学发光分析)
4、，或酶作用于发光底物，产生的光量子的强度与待测物的浓度可成比例。 化学发光免疫分析仪器中核心探测器件为光电倍增管（PMT）或其他高灵敏度传感器，由单光子检测并传输至放大器，并加高压电流放大，放大器将模拟信号转化为数字信号，数字信号将发光信号传输给电脑并加以计算，得出临床结果。化学发光免疫分析根据化学发光物质的类型和发光特点，可分为电化学发光免疫分析和化学发光免疫分析，其中化学发光免疫分析根据发光剂的不同，可分为直接化学发光免疫分析、酶促化学发光免疫分析和鲁米诺氧途径免疫分析。目前，各类型化学发光免疫分析的常见发光剂包括：电化学发光剂为三联吡啶钌RU（bpy）32+，直接化学发光剂为吖啶酯（AE
5、），酶促化学发光剂为辣根过氧化物酶（HRP）催化鲁米诺（3-氨基苯二甲酰肼，luminol）及其衍生物或者碱性磷酸酶催化3-（2-螺旋金刚烷）-4-甲氧基-4-（3-磷酰氧基）苯-1,2-二氧杂环丁烷（AMPPD），鲁米诺氧途径发光剂为酞箐、二甲基噻吩衍生物及Eu螯合物。化学发光免疫技术根据反应过程中标记物是否需要分离可分为均相反应和非均相反应。均相反应主要应用于鲁米诺氧途径免疫分析中，而非均相反应则应用于其他类型化学发光免疫分析中，通过采用固相分离、过滤分离、珠式分离、顺磁性颗粒分离等方式实现游离标记物和免疫复合物标记物的分离，其中顺磁性颗粒分离较其他分离方式更为常用。按照免疫反应容器的不同
6、分为单管式化学发光分析和微孔板式化学发光分析。目前，基于鲁米诺氧途径免疫分析原理的产品还比较少。注：企业应明确仪器所使用的方法学，注明发光底物。（四）注册单元划分的原则和实例原则上同一注册单元的半自动化学发光免疫分析仪的技术原理、结构组成、性能指标和适用范围应基本一致。不同反应容器的产品不应划分为同一注册单元，如：单管式化学发光免疫分析仪与微孔板式化学发光免疫分析仪；不同化学发光反应类型的产品不应划分同一注册单元，如基于吖啶酯类直接化学发光反应原理的产品与基于AMPPD和碱性磷酸酶的间接化学发光反应原理的产品；采用不同的光检测装置的产品，不应划为同一注册单元，如光电倍增管（PMT）或其他高灵敏
7、度传感器。（五）产品适用的相关标准分析仪根据产品自身特点适用以下相关标准：表1 相关产品标准GB/T 1912008包装储运图示标志GB 4793.12007测量、控制和实验室用电气设备的安全要求 第1部分：通用要求GB 4793.92013测量、控制和实验室用电气设备的安全要求 第9部分：实验室用分析和其他目的自动和半自动设备的特殊要求GB/T 99692008工业产品使用说明书 总则YY/T 11742010半自动化学发光免疫分析仪GB/T 147102009医用电器环境要求及试验方法GB/T 2828.12012计数抽样检验程序 第1部分：按接收质量限（AQL）检索的逐批检验抽样计划GB
8、/T 28292002周期检验计数抽样程序及表（适用于对过程稳定性的检验）YY/T 03162008医疗器械 风险管理对医疗器械的应用YY/T 0466.12009医疗器械 用于医疗器械标签、标记和提供信息的符号 第1部分：通用要求GB/T18268.12010测量、控制和实验室用的电设备 电磁兼容性要求 第1部分：通用要求GB/T18268.262010测量、控制和实验室用的电设备 电磁兼容性要求 第26部分：特殊要求 体外诊断（IVD）医疗设备YY 06482008测量、控制和实验室用电气设备的安全要求 第2-101部分：体外诊断（IVD）医用设备的专用要求注：以上标准适用最新版本。上述标
9、准包括了产品技术要求中经常涉及到的标准。有的企业还会根据产品的特点引用一些行业外的标准和一些较为特殊的标准。产品适用及引用标准的审查可以分两步来进行。首先对引用标准的齐全性和适宜性进行审查，也就是在编写产品技术要求时与产品相关的国家标准、行业标准是否进行了引用，以及引用是否准确。可以通过对产品技术要求中是否引用了相关标准，以及所引用的标准是否适宜来进行审查。此时，应注意标准编号、标准名称是否完整规范，年代号是否有效。其次对引用标准的采纳情况进行审查。即所引用的标准中的条款要求，是否在产品技术要求中进行了实质性的条款引用。这种引用通常采用两种方式，文字表述繁多内容复杂的可以直接引用标准及条文号，
10、比较简单的也可以直接引述具体要求。 （六）产品的适用范围/预期用途、禁忌症化学发光免疫分析仪的预期用途为通过对人体样本中直接化学发光免疫反应产生的光子进行计数分析处理，从而对样本中的相关物质作定量或定性测定。禁忌症：无。（七）产品的主要风险1.风险管理报告应符合YY/T 03162008医疗器械 风险管理对医疗器械的应用的有关要求，判断与产品有关的危害，估计和评价相关风险，控制这些风险并监视控制的有效性。主要的审查要点包括：（1）与产品有关的安全性特征判定可参考YY/T 03162008的附录C。（2）危害、可预见的事件序列和危害处境判断可参考YY/T 03162008的附录E、H、I。（3）
11、风险控制的方案与实施、综合剩余风险的可接受性评价及生产和生产后监视相关方法可参考YY/T 03162008的附录F、G、J。2.产品的主要危害（1）能量危害电磁能：可能共同使用的设备（移动电话、离心机、生化分析仪等）对化学发光免疫分析仪的电磁干扰，静电放电对分析仪产生的干扰，分析仪产生的电磁场对可能共同使用的设备的影响等引发的危害。坠落：坠落导致机械部件松动，导致测量错误、误差过大或显示异常。 （2）生物学和化学危害生物学：公共场所未经清洗、消毒的与人体接触的部件引起的交叉感染；分析仪的原材料有毒有害对人体造成的危害。化学：使用的清洁剂、消毒剂残留引发的危害。（3）操作危害不正确的测量：产品的
12、检测装置超过寿命或长时间未经校准，导致误差过大。未按使用说明书中的要求进行测量，造成的测量失败、测量误差过大。使用不同厂家的或与分析仪不相匹配的试剂，造成的测量失败、测量误差过大。在制造商规定的使用环境条件外使用产品，可能造成测量误差过大，产品寿命降低。（4）信息危害包括标记缺少或不正确，标记的位置不正确，不能被正确的识别，不能永久贴牢和清楚易认。不符合法规及标准的说明书，包括说明书中未对限制充分告知，未对不正确的操作、与其他设备共同使用时易产生的危害进行警告，未正确标示储存条件、消毒方法、维护信息，未对因长期使用产生功能丧失而可能引发的危害进行警告，未对合理可预见的误用进行警告等引发的危害。
13、表2 初始事件和环境示例通用类别初始事件和环境示例不完整的要求性能要求不符合测量重复性、系统准确性等不符合要求说明书未对设备及附件维护保养的方式、方法、频次进行说明未对校准间期进行说明制造过程控制程序（包括软件）修改未经验证，导致产品的测量误差不符合要求生产过程关键工序控制点未进行监测，导致各部件配合不符合要求等外购、外协件供方选择不当，外购、外协件未进行有效进货检验，导致不合格外购、外协件投入生产等运输和贮藏产品防护不当导致设备运输过程中损坏等在超出设备规定的贮藏环境（温度、湿度、压力）贮藏设备，导致设备不能正常工作等环境因素温度、湿度、海拔如超出给定范围后可能造成测量结果不准确。过热、过冷
14、的环境可能导致设备不能正常工作等强酸强碱导致损害等抗电磁干扰能力差，特定环境设备工作不正常等设备的供电电压不稳定，导致设备不能正常工作或损坏等清洁、消毒和灭菌使用说明书中推荐的清洗、消毒方法未经确认使用者未按要求进行防护、清洗、消毒（如：使用错误的消毒剂）处置和废弃未在使用说明书中对分析仪或其他部件的处置（特别是使用后的处置）和废弃方法进行说明，或信息不充分；未对设备废弃的处置进行提示性说明等。人为因素设计缺陷引发的使用错误易混淆的或缺少使用说明书：图示符号说明不规范操作使用方法不清楚技术说明不清楚重要的警告性说明或注意事项不明确不适当的操作说明等不正确的测量和计量失效模式由于老化、磨损和重复
15、使用而导致功能退化/疲劳失效（特别是医院等公共场所中使用时） 表3 危害、可预见的事件序列、危害处境和可发生的损害之间的关系危害可预见的事件序列危害处境损害电磁能量在强电磁辐射源边使用分析仪测量电磁干扰程序运行测量错误、测量结果误差过大静电放电干扰程序运行导致测量结果误差过大、或数据擦除机械能产品意外坠落机械部件松动，液晶板接触不良无法测量或测量误差过大，数据无法读取，严重时延误治疗化学管路破损导致试剂泄漏电路腐蚀设备故障，无法工作操作错误分析仪机械故障获得不准确的结果根据测量结果采用不准确的治疗方法使用者的操作有误（使用者使用失效的配套试剂、样本处理错误、测试环境温度过低或过高、血样不足、室内质控失控时使用）得不到结果或者获得不准确的结果根据测量结果采用不准确的治疗方法不完整的说明书未对错误操作进行说明错误操作、不正确的测量测量值误差过大，测量失败，严重时延误治疗不正确的消毒方法使用有腐蚀性的清洁剂、消毒剂产品部件腐蚀、防护性能降低
