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1、-老年性痴呆发病机制的中西医研究进展1.概述老年性痴呆Alzheimerdementia，简称AD，又称阿尔采木氏病、阿尔茨海默病，医学上简称AD，是指老年期发生的以慢性进展性智力衰退为主要表现的大脑退行性变性疾病。临床表现为进展性远近的记忆力障碍，分析判断能力衰退、情绪改变、行为失常、甚至意识模糊。疾病分类：老年病科。早期病症是近事遗忘，性格改变，多疑，睡眠昼夜节律改变；进一步开展远近记忆均受损，出现计算力、定向力和判断力障碍，或继发其他精神病症，个性改变及自制丧失。病理改变特点主要为脑神经细胞外出现-淀粉样蛋白(-amyloidprotein，A)聚集形成的老年斑和脑神经细胞内tau蛋白异
2、常聚集形成的神经元纤维结(NFTs)。此外，脑质细胞内有不同程度的减少以及星形胶质细胞、小胶质细胞的增生。1吴江神经病学M人民卫生，2010.04，4(33)：181l832.病因学目前老年性痴呆的发病机理尚不十清楚确，但关于病因学研究主要有分子遗传学研究、慢性炎症学说、铝中毒学说、胆神经能损伤学说、钙代谢紊乱学说、自由基损伤学说、内分泌失调学说2 周波老年性痴呆的诊治进展J现代临床医学，2007，4(33)：181l83等。其危险因素主要有以下几个方面：2.1年龄年龄是AD很强的一个危险因素。1987年Jorm等对1945-1985年间22份数据齐全的老年期痴呆调查资料进展分析,得出65-9
3、5岁间年龄每增加5.1岁,痴呆患病率增加一倍的著名模型。据流行病学研究说明，AD患病率6570岁人群为3，以后每增加5岁其患病率增高一倍。即随年龄增大患病率增高。全世界有l200万人患老年性痴呆3王艳老年性痴呆的调查分析J中华临床医学研究杂志，2003.12，(81)：22233。2.2分子遗传学研究根据是否与家族发病有关划分为家族性(familiar AD，FAD)和散发性(sporadic AD，SAD)，即AD以家族性或散在性形式存在。近年来人们通过候选基因及全基因组扫描等途径相继发现一些新的与AD有关基因位点。截止2009年，有586个基因被认为与AD发病有关，而Top Gene(系统
4、的Meta分析之后结果是阳性基因)下的基因已经多达32种，主要候选基因如：血管紧*素转换酶(ACE)、胆固醇25羟化酶(CH25H)、B2烟碱型乙酰胆碱受体(CHRNB2)、sortilin相关受体(SORL1)、半胱氨酸抑制酶C(CST3)、GRB2相关结合蛋白2(GAB2)、转铁蛋白(TF)、朊蛋白(PRNP)4白莹，贾建平阿尔茨海默病分子遗传学研究进展J首都医科大学学报，2010，31(2)：1771824等。白云峰等5白云峰，田菊，权文香，前田潔散发性阿尔茨海默病早老素2基因的新突变J中国医科大学学报，2010，40(4)：3573595研究说明，PSEN2基因外显子3上发现100GA
5、G34S的突变，PSEN2基因外显子4上发现1915CT87H的突变，发现的2个基因突变均位于PSEN2蛋白非功能区N端片段，可能与SAD发病无关。2.3铝中毒学说有证据说明，铝产生神经毒性作用。在临床广泛研究和实验说明，铝离子作为淀粉样蛋白合成前体的参与者，对神经具有消灭性的损害。在铝中毒的大鼠模型的海马和其他的组织找到淀粉样蛋白6Galoyan AA, Shakhlamov VA, Aghajanov MI, Vahradyan HG. Hypothalamic praline-rich polypeptide protectsbrain neurons in aluminum neuro
6、to*icosisJ. Neurochem Res, 2004, 29(7):1349-1357.5。可利用铝中毒学说建立可靠的痴呆小鼠模型。2.4异常蛋白沉积学说-淀粉样蛋白A具有较强的聚集能力，其相互聚集形成的纤维具有毒性，能够促发炎症级联反响、轴突损伤、突触丧失和细胞凋亡等病理改变，是导致神经元变性乃至形成痴呆的重要因素7Verdile G，Fuller S，Atwood CS，et a1The role of beta amyloid in Alzheimer s disease： still a cause of everything or the only one who got
7、caughtPharmacol Res，2004，50：397-409.7。2.5乙酰胆碱卢家红8 卢家红，吕 ，王亮，都爱莲7烟碱型乙酰胆碱受体在阿尔茨海默病患者脑中的沉积及与A1-42的关系J中华神经科杂志，2004.10，37 (5)：389392等通过研究AD患者脑中7烟碱型乙酰胆碱受体(7nAChR)与淀粉样蛋白(A1-42)的关系，发现AD脑中有7nAChR的异常沉积，其沉积部位与A1-42形成的老年斑的沉积部位一致,主要发生在海马和颞叶皮层,绝大局部在细胞外,偶尔在细胞内,其沉积方式从形态来看主要存在于老年斑中。正常脑中无7nAChR沉积。抗7nAChR和抗A1-42共染进一步显
8、示,7nAChR和A1-42共同沉积于AD脑的老年斑中,两者在海马、颞叶、额叶中的平均共染率分别为57.8%、51.0%和21.8%，7nAChR在海马和颞叶中的沉积比额叶更多。认为7nAChR与A1-42可能在AD患者脑中结合,使7受体遭受破坏或阻滞,或造成7nAChR介导的胆碱能神经元的死亡,从而影响认知和记忆。2.6文化程度根据漆红、周东丰等9 漆红，o P，周东丰，*林等*林县55岁及以上人群MMSE调查结果分析J中国心理卫生杂志，2002.10，16 (9)：595597通过*林县55岁及以上人群的神经心理学检查,研究痴呆情况及其危险因素，认为对文化程度越低,智力水平越低,且女性智力
9、水平明显低于男性，女性、增龄、低文化程度、低经济水平是林县被试出现痴呆(智力受损)的危险因素。2.7头部创伤美国北卡罗莱纳州达累姆市杜克大学医学中心的Brenda Plassman医师及其同事,选择7000多名退伍的二战期间美国海军或陆战队老兵为研究对象, 发现调整了年龄的影响之后,任何头部创伤病史均将阿尔茨海默病及非阿尔茨海默痴呆症的时机和危险性提高了1倍多10 吕江昊头部创伤使阿尔茨海默病的发病危险倍增J英国医学杂志中文版，2001，(02)：7171。2.8血管性危险因素和血管性疾病脑白质病变在年长者脑磁共振成像检查中经常可见,与忧郁症、脑卒中和老年性痴呆的发生风险增加相关11 Godi
10、n O, Dufouil C, Maillard P,et alWhite matter lesions as apredictor of depression in the elderly: the 3C-Dijon StudyJ.Biol Psychiatry,2007,63(7):663-669.。研究者发现根底血压水平以及血压水平改变是脑白质病变容积进展的独立危险因子。根底血压较高及其后4年随访中血压升高较多均与较大的脑白质病变容积及较快的脑白质病变容积进展有关。此外,该研究也发现抗高血压治疗在未治疗的、血压较高的患者中有延缓脑白质病变进展的作用12 叶鹏抗高血压治疗和血压改变与脑白质
11、病变程度的进展相关:一项三城市-第戎(法国城市)磁共振成像研究J中华高血压杂志，2011. 04，19 (4)：382383。对于糖尿病与AD的关系，国内外已经有了很多的研究，但最终却没有一个统一的结论。Kalinin S13 Kalinin S，Launer LJ，Ott A，et al.Dietary fat intake and the risk of dementia in A population-based study：the Rotterdam StudyJ.Ann Neurol，1997，42：776-8.3认为糖尿病是AD发生的一个危险因素，相对危险度为1.90；95%CI：
12、1.23.1；The Rotterdam study14 Ott A，Stolk RP，Hofman A，et al.Association of diabetes melli-tus and dementia：the Rotterdam StudyJ.Diabetologia，1996，39：1392-1397.4认为糖尿病是AD发生的一个临界的危险因素；大学精神卫生研究所对*巢式病例对照的结果是OR=1.007；P=0.157；剑桥大学的学者在英国做的调查结果分析为OR=1.0；95%CI：0.61.8；The Kungsholmen Project15 W.L.*u，E.von Stra
13、uss，C.*.Qiu，et al.Uncontrolled diabetes increases the risk of Alzheimers disease：a population-based cohort studyJ.Diabetologia，2009，216。的研究当中把研究对象分成非糖尿病组、临界糖尿病组和糖尿病组进展分析，没有得出糖尿病对AD的发生有显著差异的结论16 聂宏伟，*勇，*耀东等糖尿病对阿尔茨海默病发病风险的Meta分析J现代预防医学，2010，37(7)：122412266。周翔17 周翔等糖尿病与阿尔茨海默病相关性的研究进展J检验医学与临床，2010.08，7(
14、16)：17701772等从胰岛素与脑功能损害、糖基化终末产物对认知功能的影响、降血糖药物对脑功能的影响等几个方面分析糖尿病与AD之间的内在联系。王清峰、*红梅18 王清峰,*红梅血脂异常与阿尔茨海默病关系的临床研究J临床荟萃，2010.06，25(12)：10801081等进展研究发现AD组TC、TG、LDL-C明显高于对照组，与国外相关研究19 Borroni B,Colciaghi F,Lenzi GL,et al.High cholesterol affects platelet APP processing in controls and in AD patientsJ.Neurob
15、iol Aging,2003,24(5):631-636相一致。此外，国外研究显示,血清TC水平可调节A产生,降胆固醇药可改善A病理与血清TC水平,并且高胆固醇饮食与神经斑块增多和A增加有关20 Refolo LM, Pappolla MA, LaFrancois J, et al. A cholesterol-lowering drug reduces-amyloid pathology in a transgenic mouse model of Alzheimers diseaseJ.Neurobiol Dis,2001,8(5):890-899。这些初步发现提供了高脂血症与AD发病存在内在联系证据。但其是否成为AD致病因素有待进一步研究。2.9雌激素水平目前研究发现21 Villarroya-Pastor M T.Profile of Alzheimers disease in womenJ.Rev Neurol,2001,32(12):1178-1181.22 Chandra V,Pandav R,Dodge HH,et al.Incidence of Alzheimers disease in a rural munity in India
