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1、药物基因组学药物基因组学2Rx + = Rx + =?Rx + =3Rx + = Rx + =Differences in genetic constitutionRx + = PHARMACOGENETICS4The study of genetically controlled variations in drug response基基因因（Gene）：生生物物体体的的遗遗传传单单位位，由由脱脱氧氧核核糖糖核核酸酸（DNA）组组成成。DNA由由4种种核苷酸（核苷酸（A、T、C、G）组成。）组成。人类基因组的人类基因组的23对染色体对染色体从从DNA到蛋白质到蛋白质From DNA to H
2、uman人类基因组计划人类基因组计划（human genome project, HGP） 19851985年年 美美 国国 科科 学学 家家 诺诺 贝贝 尔尔 奖奖 获获 得得 者者 Renato Renato Dulbecco Dulbecco 率先提出率先提出19901990年正式启动年正式启动美、英、法、德、日、中美、英、法、德、日、中20002000年年6 6月月2626日人类基因组工作草图完成。日人类基因组工作草图完成。 我我国国9494年年启启动动“中中华华民民族族基基因因组组若若干干位位点点基基因因研研究究”“”“重重大大疾疾病病相相关关基基因因研研究究”课课题题，9999年年
3、承承担担了了人人类类基基因因组组1%1%序序列列的的测测序序任任务务，负负责责第第3 3号染色体号染色体3 3千万核苷酸的序列测定工作。千万核苷酸的序列测定工作。在在人人类类基基因因组组计计划划中中，还还包包括括对对五五种种生生物物基基因因组组的的研研究究：大大肠肠杆杆菌菌、酵酵母母、线线虫虫、果果蝇蝇和和小小鼠，称之为人类的五种鼠，称之为人类的五种“模式生物模式生物”。 什什么么是是基基因因组组(Genome)?(Genome)?基基因因组组就就是是一一个个物物种种中中所有基因的整体组成。所有基因的整体组成。人类基因组有两层意义：人类基因组有两层意义：遗传信息和遗传物质遗传信息和遗传物质。要
4、要揭揭开开生生命命的的奥奥秘秘，就就需需要要从从整整体体水水平平研研究究基基因因的的存存在在、基基因因的的结结构构与与功功能能、基基因因之之间间的的相相互互关关系。系。HGPHGP：为为3030多多亿亿个个碱碱基基对对构构成成的的人人类类基基因因组组精精确确测测序序，发发现现所所有有人人类类基基因因并并搞搞清清其其在在染染色色体体上上的的位置，破译人类全部遗传信息。位置，破译人类全部遗传信息。 人类基因组计划人类基因组计划（human genome project, HGP） HGPHGP的目的的目的是解码生命、了解生命的起源、了解是解码生命、了解生命的起源、了解生命体生长发育的规律、认识种属
5、之间和个体之生命体生长发育的规律、认识种属之间和个体之间存在差异的起因、认识疾病产生的机制以及长间存在差异的起因、认识疾病产生的机制以及长寿与衰老等生命现象、为疾病的诊治提供科学依寿与衰老等生命现象、为疾病的诊治提供科学依据。据。后基因组时代后基因组时代人类后基因组计划是由序列（结构）人类后基因组计划是由序列（结构）基因组学向功能基因组学的转移。基因组学向功能基因组学的转移。 前基因组时代的前基因组时代的“钓鱼钓鱼”和后基因组时代的和后基因组时代的“捞鱼捞鱼”人类后基因组时代的特点人类后基因组时代的特点人人类类首首次次了了解解了了自自身身的的基基因因序序列列，了了解解了了很很多多远亲生物的基因
6、序列远亲生物的基因序列人人类类正正在在面面对对指指数数扩扩增增的的基基因因序序列列资资料料和和各各种种数据库数据库人人类类面面临临的的挑挑战战是是如如何何将将基基因因序序列列资资料料转转变变为为有有用用的的知知识识，进进而而让让这这些些知知识识服服务务于于人人类类，使使之能够造福于人类的健康。之能够造福于人类的健康。人类人类功能基因功能基因组学研究组学研究 以以全全基基因因组组为为背背景景，开开展展人人类类基基因因及及其其编编码码蛋蛋白白的功能研究。的功能研究。 目目前前虽虽然然完完成成了了绝绝大大部部分分基基因因的的序序列列分分析析，但但约约60%60%的人类基因的功能未知。的人类基因的功能
7、未知。 目目前前认认为为人人类类有有3.23.2万万个个基基因因，其其中中1.51.5万万已已知知功功能，能，1.71.7万未知功能。万未知功能。 人人类类功功能能基基因因组组学学研研究究涉涉及及众众多多的的新新技技术术，包包括括生生物物信信息息学学技技术术、生生物物芯芯片片技技术术、转转基基因因和和基基因因敲敲除除技技术术、酵酵母母双双杂杂交交技技术术、基基因因表表达达谱谱系系分分析析、蛋蛋白白质组学技术、高通量细胞筛选技术等。质组学技术、高通量细胞筛选技术等。人类功能基因组学必须多学科协作人类功能基因组学必须多学科协作生物信息学是人类功能基因组学研究的必要工具生物信息学是人类功能基因组学研
8、究的必要工具人类功能基因组人类功能基因组人类功能基因组人类功能基因组计算机科学家计算机科学家计算机科学家计算机科学家生物化学家生物化学家生物化学家生物化学家细胞生物学家细胞生物学家细胞生物学家细胞生物学家结构生物学家结构生物学家结构生物学家结构生物学家生理学家生理学家生理学家生理学家遗传学家遗传学家遗传学家遗传学家临床和病理学家临床和病理学家临床和病理学家临床和病理学家后基因组时代研究的重要方向后基因组时代研究的重要方向 功能基因组学功能基因组学功能基因组学功能基因组学是基因组时代的核心和焦点。其所要解决的问是基因组时代的核心和焦点。其所要解决的问题包括如何识别基因组组成元素及注释重要元题包括
9、如何识别基因组组成元素及注释重要元素的功能。素的功能。 比较基因组学比较基因组学比较基因组学比较基因组学 基因组的各个基因及其产物之间互相关联，互基因组的各个基因及其产物之间互相关联，互相作用。对同一物种不同个体的基因组进行比相作用。对同一物种不同个体的基因组进行比较，以及对不同物种的基因组进行比较，不仅较，以及对不同物种的基因组进行比较，不仅可以揭示生命的起源、进化等重大生物学问题，可以揭示生命的起源、进化等重大生物学问题，还具有潜在的实用价值。还具有潜在的实用价值。 结构基因组学结构基因组学即借助计算机技术，模拟出未知基因的蛋白质产物即借助计算机技术，模拟出未知基因的蛋白质产物的立体结构，
10、从而根据结构与功能的关系进行预测，的立体结构，从而根据结构与功能的关系进行预测，还可以深入探求蛋白质为何具有特定的生物学功能。还可以深入探求蛋白质为何具有特定的生物学功能。蛋白质组学蛋白质组学 蛋白质随发育阶段、特定组织甚至所处环境的变迁蛋白质随发育阶段、特定组织甚至所处环境的变迁而变化，反映了蛋白质后加工等作用，蕴藏着巨大而变化，反映了蛋白质后加工等作用，蕴藏着巨大的动态的生命活动信息量。基因序列分析难以处理的动态的生命活动信息量。基因序列分析难以处理的没有任何可比较序列的的没有任何可比较序列的 孤儿孤儿 基因，有望从蛋白基因，有望从蛋白质组的表达变化规律中找到其生物学功能的线索，质组的表达
11、变化规律中找到其生物学功能的线索，进而揭示出其在整个功能网络中的地位。进而揭示出其在整个功能网络中的地位。 药物基因组学药物基因组学 这是后基因组提出的一项重要课题。研究的主要这是后基因组提出的一项重要课题。研究的主要内容是人的基因多型性或变异性是如何影响药物内容是人的基因多型性或变异性是如何影响药物效果和安全性的。效果和安全性的。 代谢组学代谢组学 研究生命个体对外源性物质研究生命个体对外源性物质( (药物或毒物药物或毒物) )的刺的刺激、环境变化或遗传修饰所做出的所有代谢应答激、环境变化或遗传修饰所做出的所有代谢应答的全貌和动态变化过程的全貌和动态变化过程 。研究机体代谢产物谱变。研究机体
12、代谢产物谱变化，广泛地应用于新药研制从早期发现到临床开化，广泛地应用于新药研制从早期发现到临床开发的全过程。发的全过程。药药物物疗疗效效和和毒毒副副作作用用的的个个体体间间差差异异一一直直是是困困扰扰临临床治疗的一个重大问题床治疗的一个重大问题研研究究表表明明除除了了病病因因、病病情情、药药物物相相互互作作用用、年年龄龄、营营养养状状况况、肝肝肾肾功功能能等等原原因因外外, ,药药物物转转运运蛋蛋白白、药药物物代代谢谢酶酶、药药物物作作用用靶靶标标等等药药物物效效应应基基因因的的多多态态性是影响药物代谢与疗效的关键因素。性是影响药物代谢与疗效的关键因素。在此基础上在此基础上, ,提出了提出了药
13、物基因组学药物基因组学的概念的概念药物基因组学的产生药物基因组学的产生药物基因组学的产生药物基因组学的产生20 世世纪纪50 年年代代, 遗遗传传药药理理学学(pharmcogenetics) 被被正正式式提提出出,主主要要研研究究药药物物代代谢谢酶酶的的基基因因多多态态性性及及其其对对药药物物作作用的影响等。用的影响等。80 年年代代, 发发现现基基因因序序列列的的差差异异对对药药物物效效应应有有不不同同的的影影响。响。 遗传药理学理学（Pharmacogenetics）药物基因物基因组学学（Pharmacogenomics）药物不良反物不良反应候候选基因基因疾病候疾病候选基因基因功能性多功
14、能性多态临床床试验设计临床床标识药物代物代谢和和作用体内作用体内实验发现作用靶点作用靶点体外毒理学体外毒理学实验药物代物代谢和和作用体外作用体外实验体内毒理学体内毒理学实验基因基因组序序列数据列数据库蛋白表达蛋白表达数据数据库表达序列表达序列数据数据库SNP数据数据库药物基因组学的产生药物基因组学的产生19971997年年6 6月月,Abbott-Geneset ,Abbott-Geneset 两两大大制制药药公公司司共共同同发发起起了了药药物物基基因因组组计计划划, , Abbott-Geneset Abbott-Geneset Alliance Alliance 的诞生的诞生, ,标志着药
15、物基因组学时代的到来。标志着药物基因组学时代的到来。19981998年年6 6月月, ,美美国国国国立立普普通通医医学学科科学学研研究究所所(NIGMS) (NIGMS) 建建议议启启动动药药物物基基因因组组学学计计划划, ,即即从从表表现现型型到到基基因因型型药药物物反反应应的的个个体体多多样样性性的的研研究究, ,重重点点研研究究对对药药物物反反应表现型相关的基因型。应表现型相关的基因型。药物基因组学药物基因组学基础基础遗传多态性遗传多态性药物代谢酶药物代谢酶药物转运体药物转运体药物受体药物受体药物靶标药物靶标 内容内容揭示差异的遗传特征揭示差异的遗传特征鉴别基因序列的差异鉴别基因序列的差
16、异研究药物作用的差异研究药物作用的差异研究基因突变与药效研究基因突变与药效及安全性的关系及安全性的关系 目的目的改善病人用药改善病人用药提高用药安全性有提高用药安全性有效性效性减少药物不良反应减少药物不良反应基因多态性基因多态性药物作用多样性药物作用多样性个体差异个体差异基因水平基因水平个体化用药个体化用药药物基因组学的概念药物基因组学的概念药药物物基基因因组组学学是是以以提提高高药药物物的的疗疗效效及及安安全全性性为为目目标标, ,研研究究影影响响药药物物吸吸收收、转转运运、代代谢谢、消消除除等等个个体体差差异异的的基基因因特特性性, ,以以及及基基因因变变异异所所致致的的不不同同病病人人对对药药物物的的不不同同反反应应, ,并并由由此此为为平平台台开开发发新新药药、指指导导合合理理用用药药, ,提提高高药药物物作作用用有有效效性性、安安全全性性和和经经济济性性的的科学。科学。基基因因多多态态性性是是药药物物基基因因组组学学的的基基础础和和重重要要研研究究内容内容药物代谢酶药物代谢酶药物转运蛋白药物转运蛋白药物作用靶点药物作用靶点药物基因组学的研究内容药物基因组学的研究内容药药物物代
