间充质干细胞治疗1型糖尿病的可能机制 【摘要】间充质干细胞（MSCs)广泛存在于多种组织中，作为一种多能间质细胞，它具备自我增殖、向多谱系分化、免疫调节等多种细胞移植替代治疗所需的功能1型糖尿病为世界范围的常见难治性疾病，现行的治疗方案均较局限，故细胞替代治疗可能成为治疗糖尿病的新途径本文就近年来间充质干细胞可能应用于治疗糖尿病的机制综述如下关键词】间充质干细胞1型糖尿病免疫调节横向分化R587.1A2095-1752（2013）13-0346-021前言1型糖尿病（T1DM）为世界范围内的多发自身免疫性疾病，其临床表现为胰岛素分泌绝对缺乏引起高血糖症有研究证明，T1DM胰岛的免疫病理损伤主要归因于胰岛β细胞失去免疫耐受，细胞毒性T细胞过度活化及Treg细胞减少和功能下降[1-2]目前该疾病尚无根本治愈方法，主要使用降糖药物和激素，胰岛移植也曾被认为是治愈1型糖尿病的潜在希望然而,供体胰岛组织来源不足和免疫排斥反应限制了胰岛移植的广泛开展近几年，间充质干细胞移植治疗1型糖尿病的临床研究和动物实验均肯定了间充质干细胞对1型糖尿病的治疗效应，然而作用机制尚处于研究阶段，本文将其可能作用机制作一综述。
2间充质干细胞的特性MSCs是一类具有自我更新多向分化能力的成体多功能干细胞，可从多种组织中分离纯化而得不同组织来源的MSCs表型表达均有差异，国际细胞治疗协会对MSCs有明确的规定:MSC必须表达CD105、CD73和CD90，不表达CD45、CD34、CD14或者CD11b、CD79α或者CD19和HLA-DR，说明MSCs具有低免疫源性，这种特性赋予了MSCs在同种异基因型个体间移植的应用价值3间充质干细胞的免疫调节作用体外研究中发现，MSCs的免疫调节功能可能表现为：骨髓间充质干细胞（BMSCs）和同种异体外周血淋巴细胞体外共培养，BMSCs高浓度可抑制淋巴细胞增殖，低浓度可促进淋巴细胞增殖，进一步研究表明MSCs可通过分泌可溶性分子促进T细胞、B细胞的程序死亡MSCs可分泌TGF-β、前列腺素E2和白介素-10从而抑制T细胞介导的抗原应答[3]，还可分泌吲哚胺2，3-双氧化酶从而抑制效应T细胞MSCs可分泌细胞因子使Th1/Th2的平衡偏向Th2转化，MSCs通过促进IL-10的分泌，抑制Th1和自然杀伤细胞释放IFN-γ，促进Th2分泌IL-4MSCs可上调DCs分泌白介素-10从而上调Tregs的表达,下调DCs分泌的TNF-α、IFN-γ和IL-12等促炎因子，h-BMSCs表达HLA-G5蛋白，体外拮抗实验发现该蛋白在抑制同种异体T细胞增殖和上调CD4＋CD25＋FoxP3＋调节T细胞表达起关键作用。
MSCs可分泌抗炎因子抑制NK的增殖，抑制白介素-2介导的NK细胞分泌IFN-γ，从而降低NK的细胞毒作用MSCs的免疫调节功能在1型糖尿病模型体内的研究证据：同种同源BMSCs移植治疗T1DM，可明显降低血糖，并促进病变胰岛PDX-1和胰岛素的表达，抗炎因子白介素-10、白介素-13也明显上调同种异体MSCs移植可阻止NOD小鼠β细胞自身免疫进程，在体内上调Tregs，并表现为胰岛素B9-23抗原决定簇非特异性同种异体BMSCs移植可预防前驱性NOD小鼠进展为糖尿病，且上调Th2型细胞因子的分泌植入BMSCs后的糖尿病小鼠体内分离到的淋巴细胞，IL-2、干扰素-γ及TNF-α等促炎因子的分泌量较模型组减少，改善T1DM模型体内Th1/Th2反应失衡4间充质干细胞体内外横向分化国内外大量研究证实不同组织来源的MSCs能在体外诱导条件下分化形成胰岛素生成细胞，这些诱导分化形成的IPCs高表达Pdx1、胰岛素和胰高血糖素，这些IPCs可针对外界葡萄糖浓度反应性分泌胰岛素，具有一定的功能性然而MSCs应用于移植治疗T1DM模型时，体内定植分化成效甚微Chen等[4]发现高血糖是诱发MSCs分化为胰岛素生成细胞的重要因素。
PDX-1基因转入脂肪间充质干细胞后植入T1DM小鼠模型体内，定植于胰岛且高表达胰岛素和C肽，未经处理的脂肪间充质干细胞移植组则仅检测到定植而无胰岛素和C肽的表达，PDX-1在胰岛β细胞的分化形成过程中起重要的作用，另外BMSCs植入T1DM模型体内定植于胰岛并表达胰岛素和GLUT2，荧光原位杂交技术确定植入的BMSCs发生分化而非细胞融合,但量较少,仅占植入细胞的1.7%～3%[5]研究[6]表明MSCs经静脉移植入T1DM小鼠模型体内，在宿主胰岛未检测到供体MSCs定植，其他动物T1DM模型的同类研究亦有相似报道，却在脾、胰腺淋巴结、派氏淋巴结、腹股沟淋巴结等二级淋巴器官检测到大量供体MSCs定植此外有[6]证实BMSC对1型糖尿病模型小鼠的糖尿病症状的治疗效果，可能与其表面是否表达c-kit有关，c-kit+BMSC经尾静脉植入STZ处理后的NOD/SCID小鼠体内，血糖、胰岛素水平恢复正常，供体细胞定植于胰腺导管和胰岛内并几乎不表达胰岛素，却发现9.2%的供体细胞表达PECAM-1和CD31，提示BMSCs可能在体内转化成为血管内皮细胞在胚胎发育过程中，胰岛细胞的增殖离不开胰岛周围血管内皮细胞的支持作用，BMSCs迁移到受体损伤胰岛周围,分化为血管内皮细胞并形成新生血管。
5结语综上所述，MSC在体内的横向分化数量较少，不能达到治疗效果；而MSCs的免疫调节和旁分泌作用，可从系统到病变局部调整1型糖尿病炎性反应过亢，然而其具体作用机制还需深入研究MSCs针对T1DM发病原因提供了治疗方案，如果能明确MSCs的免疫抑制机制，并与临床研究相结合运用，相信MSCs可以为T1DM治疗带来新的希望Reference[1]孙纳新，杨佳文，安利国.1型糖尿病与免疫耐受.世界华人消化杂志，2005；13：2001-2003.[2]马铮，王如文.FoxP3基因与自身免疫性疾病.免疫学杂志，2008；24：111-115.[3]吴舟，张双双.间充质干细胞治疗1型糖尿病的免疫调节机制研究进展,医学综述，2012；18:2555-2557.[4]许跃，顾志峰，桑爱民，等.间充质干细胞治疗1型糖尿病及其并发症的研究进展，交通医学2011；25:220-222.[5]蔡寒青，葛焕琦，门秀丽，等.胰腺干细胞体外诱导分化为胰岛素分泌细胞及对1型糖尿病模型鼠的治疗作用.中国组织工程研究与临床康复，2009，29：5768-5772.[6]赵东波，张福琴，宋振顺.骨髓间充质干细胞移植治疗糖尿病的研究进展.第四军医大学学报，2009；30:1839-1841. -全文完-。