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1、丙型肝炎防治指南丙型肝炎防治指南(2015更新版更新版)2022/5/2311术语2012/11/822.1 流行病学流行病学全球：全球：丙型肝炎呈全球性流行，不同性别、年龄、种族人群均对HCV易感。据世界卫生组织(WHO)统计，全球HCV的感染率约为2.8%，约1.85亿人感染HCV，每年因HCV感染导致的死亡病例约35万例1,2,3。中国：中国：2006年全国血清流行病学调查显示，我国159岁人群抗-HCV流行率为0.43%，在全球范围内属HCV低流行地区，由此推算，我国一般人群HCV感染者约560万，如加上高危人群和高发地区的HCV感染者，约1000万例。基因型：基因型：HCV1b和2a
2、基因型在我国较为常见，其中以1b型为主(56.8%)，其次为2型(24.1%)和3型(9.1%)，未见基因4型和5型报告，6型相对较少(6.3%)；混合基因型少见(约2.1%)，多为基因1型混合2型。我国HCV感染者白细胞介素(IL)-28B基因型以rsl2979860CC型为主(84.1%)，而该基因型对聚乙二醇干扰素(PegIFN)抗病毒治疗应答较好6。2012/11/832.1 流行病学流行病学传播途径：播途径：(1)经输血和血制品、单采血浆还输血细胞传播。(2)经破损的皮肤和黏膜传播。（最主要）(3)性传播。(4)母婴传播。抗-HCV阳性：危险性约2%；HCVRNA阳性：4%7%；合并
3、HIV感染：增至20%。HCV高载量可能增加传播的危险性。2012/11/842.2预防防目前尚无有效的预防性丙型肝炎疫苗可供使用。丙型肝炎的预防主要采取以下措施： (1)严格格筛选献血献血员 (2)预防防经皮肤和黏膜皮肤和黏膜传播播 (3)预防性接触防性接触传播播(4)预防母防母婴传播播 (5)对高危人群高危人群筛查2012/11/853病原学病原学HCV属于黄病毒科(flaviviridae)肝炎病毒属(hepacivirusgenus)，其基因组为单股正链RNA，由约9.6103个核苷酸组成。HCV基因组含有一个开放读框(ORF)，编码10余种结构和非结构(NS)蛋白(NS2、NS3、N
4、S4A、NS4B、NS5A和NS5B)，NS3/4A、NS5A和NS5B是目前直接抗病毒药物(direct-actingantiviralagent,DAA)的主要靶位。HCV基因易变异，目前可至少分为6个基因型及多个亚型7。HCV基因型与PegIFN联合利巴韦林(RBV)方案(PR)，以及DAA的治疗应答存在相关性。因为HCV易变异，感染宿主后，经一定时期，HCV感染者体内同时存在的、由多种不同序列组成的、具有很高同源性的HCV变异株群体称为准种(quasispecies)，具有某些特定位点变异的准种可能影响DAA治疗的敏感性，并可能和治疗失败有关8。HCV对一般化学消毒剂敏感，甲醛熏蒸等均
5、可灭活HCV；1005min或6010h、高压蒸气等物理方法也可灭活HCV。2012/11/864.1自然史自然史2012/11/874.2发病机制病机制损害的主要原因：是HCV感染后引起的免疫学应答，其中细胞毒性T淋巴细胞(CTL)起重要作用26。CTL通过其表面的T淋巴细胞受体识别靶细胞的主要组织相容性抗原复合物I类分子和病毒多肽复合物，杀伤病毒感染的靶细胞，引起肝脏病变。丙型肝炎慢性化机制还尚未阐明，考虑是宿主免疫、遗传易感性和病毒共同作用的结果。体液免疫在保护和清除HCV中作用微弱。2012/11/885实验室室检查5.1HCV血清学血清学检测5.1.1抗体抗体检测:抗-HCV检测化学
6、发光免疫分析法(CIA)，或者酶免疫法(EIA)。血清抗-HCV滴度越高，HCVRNA检出的可能性越大33,34。一些自身免疫性疾病患者可出现抗-HCV假阳性，血液透析和免疫功能缺陷或合并HIV感染者可出现抗-HCV假阴性，急性丙型肝炎患者可因为抗-HCV检测处于窗口期出现抗-HCV阴性。因此，HCVRNA检测有助于确诊这些患者是否存在HCV感染。5.1.2抗原抗原检测在缺乏HCVRNA检测条件时，可考虑进行HCV核心抗原的检测，用于慢性HCV感染者的实验室诊断35。2012/11/895.2HCV RNA、基因型和、基因型和变异异检测5.2.1HCV RNA定量定量检测：应当采用基于PCR扩
7、增、灵敏度和精确度高并且线性范围广的方法，其检测结果采用IU/mL表示。HCVRNA定量检测适用于HCV现症感染的确认、抗病毒治疗前基线病毒载量分析，以及抗病毒治疗过程中及治疗结束后的应答评估。在应用DAA的治疗方案中，绝大多数患者在短期治疗后，HCVRNA迅速降低甚至低于检测下限。在这样的情况下，高灵敏度的HCVRNA检测试剂的临床预测价值(如预测治疗失败)的重要性还需要进一步研究37。2012/11/8105.2.2HCV基因分型基因分型HCV基因分型的方法有分子生物学和血清学两大类，前者包括DNA测序法、型特异性引物扩增法、基因芯片、探针杂交等，后者是合成HCV特异性多肽来检测其特异性的
8、抗体，以区分基因型，但不能区分亚型。HCV基因分型应当在抗病毒治疗前进行。在PR治疗基因1型、2/3型患者中，不同基因型患者RBV的用量不同，应答指导的治疗(RGT)的调整策略也不一样3,40；在DAA治疗方案中，HCV基因型及亚型的检测是确定不同DAAs方案的基础，但随着泛基因型DAA及DAAs组合的应用，基因型对方案选择的作用有可能逐渐不那么重要41。2012/11/8115.2.3HCV耐耐药相关基因相关基因检测DAA单药治疗容易导致耐药的发生，目前检测耐药相关基因突变的方法有DNA测序法，包括PCR产物直接测序法、新一代深度测序方法39,42，以及体外表型分析法，即测定抑制病毒复制所需
9、的药物浓度，如EC50或EC90。1a型HCV感染患者如果在基线时存在Q80K耐药突变株，对Simeprevir联合PR治疗应答不佳44。因此，对于1a型HCV感染者采用上述联合治疗时建议在治疗前检测耐药突变是否存在32,45；但对于未采用Simeprevir联合PR治疗1a型HCV感染者，及其他基因型感染者，目前认为没有必要在抗病毒治疗前进行病毒的耐药检测，因为目前的研究结果显示，即使预存耐药株的存在也不会对DAAs治疗疗效有显著影响46。2012/11/8125.2.4宿主宿主IL-28B基因分型基因分型常用的IL-28B基因分型检测方法包括DNA直接测序、TaqManSNP探针法等。在含
10、PegIFN的治疗方案中宿主IL-28B基因的多态性与SVR相关，特别是在感染了基因1型或4型病毒的患者中更加明显，但在基因2和3型病毒感染者中的作用还存有争议35,47。IL-28B的rs12979860的CC基因型、rs8099917的TT基因型以及rs12980275的AA基因型与HCV感染的自发清除和干扰素治疗应答良好具有相关性43,48。在DAA治疗方案中，宿主IL-28B基因的多态性对治疗应答反应没有预测价值。2012/11/8136肝肝纤维化的无化的无创性性诊断断目前常用的方法包括血清学和影像学两大类。血清学方法通常是指包括多种临床指标的模型。其中APRI和FIB-4简单易行，但
11、敏感度和特异度不高49。6.1APRI评分：分：AST和PLT比率指数(APRI)，可用于肝硬化的评估50。成人中APRI评分2，预示患者已经发生肝硬化。APRI计算公式为(AST/ULN)100/PLT(109/L)，ULN为正常值上限。6.2FIB-4指数：指数：成人中FIB-4指数3.25，预示患者已经发生显著肝纤维化。FIB-4(年龄AST)(PLTALT的平方根)。2012/11/8146肝肝纤维化的无化的无创性性诊断断6.3瞬瞬时弹性成像性成像(transient elastography，TE)TE作为一种较为成熟的无创检查，其优势为操作简便、重复性好，能够较准确地识别轻度肝纤维
12、化和进展性肝纤维化或早期肝硬化；但其测定成功率受肥胖、肋间隙大小及操作者的经验等因素影响，其测定值受肝脏炎症坏死、胆汁淤积及脂肪变等多种因素影响。瞬时弹性成像技术：测量时，患者仰卧，右手放在头后，暴露胸部肝右叶区的肋间隙。换能探头将紧贴肋间隙皮肤做检查。每名患者需测10个点，每点测定时间不到1秒，整个检查时间不到2分钟。仪器根据脉冲回声测出低频弹性回波在肝脏组织中的传导速度，通过计算可以得到组织的弹性数值，以千帕（kPa）表示。剪切波在组织中的传导速度越快，弹性数值越大，表明肝组织质地越硬。肝硬度测定值(LSM)14.6kPa诊断为肝硬化，LSM9.3kPa可排除肝硬化；LSM9.3kPa可诊
13、断进展性肝纤维化，LSM7.3kPa排除进展性肝纤维化；LSM7.3kPa可诊断显著肝纤维化51。已有较多的研究报道TE和血清学标志物联合检测可以提高诊断准确性49。2012/11/8156肝肝纤维化的无化的无创性性诊断断其他方法：应用有限推荐意见1：可以采用血清学和/或TE等无创诊断方法帮助判断是否存在肝硬化或纤维化。目前的无创方法对于肝硬化的诊断效能优于显著肝纤维化。(A1)推荐意见2：血清学和瞬时弹性成像等影像学无创指标联合应用，可以提高显著肝纤维化的诊断准确率。当两者结果不一致时，建议进行肝活组织检查明确诊断。(A1)2012/11/8167影像学影像学诊断断目前常用的影像学诊断方法包
14、括腹部超声(US)检查、电子计算机断层成像(CT)和核磁共振(MRI或MR)等，主要目的是监测慢性丙型肝炎的临床进展、了解有无肝硬化、发现占位性病变和鉴别其性质，尤其是监测和诊断HCC。2012/11/8178病理学病理学诊断断肝活组织检查病理学特征包括：肝窦内可见单个核细胞串珠样浸润；汇管区可见淋巴细胞聚集性浸润，甚至淋巴滤泡样结构形成；可见小胆管损伤，甚至小胆管结构破坏；可见肝细胞大小泡混合或大泡性脂肪变，区带分布不明显，基因3型、1型和4型较易见53,54。急性丙型肝炎无肝纤维化，肝细胞脂肪变较轻或无，一般无界面炎(旧称碎屑样坏死)。慢性丙型肝炎：可见不同程度的汇管区周围界面炎，汇管区内
15、较常见淋巴细胞聚集性浸润及淋巴滤泡形成，较易见小胆管损伤，往往存在不同程度的肝纤维化，包括汇管区纤维性扩大、纤维间隔形成等。进一步发展，可出现小叶结构失常，肝细胞结节性再生，假小叶结构形成，即肝硬化。病毒清除或抑制，炎症病变消退，组织学上肝纤维化及肝硬化可呈现不同程度的逆转58,59,60。2012/11/8188病理学病理学诊断断2012/11/8198病理学病理学诊断断2012/11/8209临床床诊断断9.1急性丙型肝炎的急性丙型肝炎的诊断断9.1.1流行病学史流行病学史有明确的就诊前6个月以内的流行病学史，如输血史、应用血液制品史或明确的HCV暴露史。9.1.2临床表床表现可有全身乏力
16、、食欲减退、恶心和右季肋部疼痛等，少数伴低热，轻度肝肿大，部分患者可出现脾肿大，少数患者可出现黄疽。部分患者无明显症状，表现为隐匿性感染。9.1.3实验室室检查ALT可呈轻度和中度升高，也可在正常范围之内，有明确的6个月以内抗-HCV和(或)HCVRNA检测阳性结果的检测史。HCVRNA可在ALT恢复正常前转阴，但也有ALT恢复正常而HCVRNA持续阳性者。有上述123或23者可诊断。2012/11/8219临床床诊断断9.2慢性丙型肝炎的慢性丙型肝炎的诊断断9.2.1诊断依据断依据HCV感染超过6个月，或有6月以前的流行病学史，或发病日期不明。抗-HCV及HCVRNA阳性，肝脏组织病理学检查符合慢性肝炎，或根据症状、体征、实验室及影像学检查结果综合分析，亦可诊断。9.2.2病病变程度判定程度判定肝活检病理学诊断可以判定肝脏炎症分级和纤维化分期。HCV单独感染极少引起重型，HCV重叠HIV、HBV等病毒感染、过量饮酒或应用肝毒性药物时，可发展为重型肝炎。9.2.3慢性丙型肝炎的肝外表慢性丙型肝炎的肝外表现肝外临床表现或综合征可能是机体异常免疫反应所致，包括类风湿性关节炎、眼口干燥综合征
