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1、1抗炎免疫药理学抗炎免疫药理学 l 概论l 非甾体抗炎免疫药的研究进展l 甾体抗炎免疫药的研究进展l 疾病调修药研究进展2第一章第一章 概论概论l抗炎免疫药抗炎免疫药：指既具有抗炎作用又能影响免疫功能的一大指既具有抗炎作用又能影响免疫功能的一大类药物。类药物。主要用于多种伴有免疫功能紊乱的炎症性疾主要用于多种伴有免疫功能紊乱的炎症性疾病的治疗。病的治疗。l抗炎免疫药理学抗炎免疫药理学：是研究抗炎免疫药物的药理作用及机制、不良反应和临床应用的药理学分支学科。3l抗炎免疫药理学研究范畴研究范畴：涉及基础医学和临床医学和药学等多门涉及基础医学和临床医学和药学等多门学科学科学科学科。l抗炎免疫药理学研
2、究内容研究内容：建立好完善抗炎免疫药理学的实验方法建立好完善抗炎免疫药理学的实验方法揭示炎症免疫紊乱性疾病的病因和病理机制揭示炎症免疫紊乱性疾病的病因和病理机制 探讨抗炎免疫药物的药理作用和机制探讨抗炎免疫药物的药理作用和机制进行临床疗效和安全性评价，指导合理用药进行临床疗效和安全性评价，指导合理用药寻找防治炎症免疫紊乱性疾病有效的新药寻找防治炎症免疫紊乱性疾病有效的新药4一、抗炎免疫药物研究的理论基础一、抗炎免疫药物研究的理论基础l既往观点认为, 炎症与免疫是疾病过程中两个独立的过程。l近几年来的研究表明：炎症和免疫是机体对异物的两种不同反应但两者有着内在的联系，往往并存于同一病理过程中，相
3、互影响与制约。5（一）炎症反应与免疫反应的关系l炎症炎症：是指具有血管系统的活体组织对损伤因子所发生的，由多种细胞、多种因子参与的复杂防御反应。但炎症对机体也有潜在的危害性。l免疫反应免疫反应：指由内源性或外源性抗原所致的免疫应答反应（通过细胞或体液免疫）。免疫系统在功能正常时，对免疫系统在功能正常时，对“非己非己”抗原产生排抗原产生排异效应，起到保护机体作用；异效应，起到保护机体作用；免疫功能失调时，免疫应答可造成机体组织损伤，免疫功能失调时，免疫应答可造成机体组织损伤，导致疾病。导致疾病。6l炎症和免疫反应二者涉及了许多共同细胞和介质。l炎症反应在对机体造成损伤的同时，诱导免疫反应、对抗致
4、病因子、修复损伤组织。l免疫反应在对抗致病因子的同时，也可能通过炎性介质、炎症反应引起组织损伤（如超敏反应）。7Steps of Inflammatory-immunity ResponseSteps of Inflammatory-immunity Response8Inflammatory Response OverviewInflammatory Response Overview9巨噬细胞吞噬细菌巨噬细胞吞噬细菌10中性粒细胞正在吞噬化脓性链球菌中性粒细胞正在吞噬化脓性链球菌11扫描电子显微镜图像一个中性粒细胞（黄色），扫描电子显微镜图像一个中性粒细胞（黄色），吞噬了炭疽热细菌（橙色）
5、。吞噬了炭疽热细菌（橙色）。12l炎症刺激引起交感神经兴奋，促进神经末梢释放神经递质，如去甲肾上腺素、肾上腺素、腺苷、肌苷等，分别作用于：神经末梢神经末梢突触前膜受体突触前膜受体调节神经递质释调节神经递质释放的作用放的作用免疫细胞上的免疫细胞上的突触后膜受体突触后膜受体后者调节免后者调节免疫细胞（巨噬细胞疫细胞（巨噬细胞 、血管内皮细胞）的反应、血管内皮细胞）的反应活性。活性。13l巨噬细胞(M)活化功能增强，但活化过度则可导致功能紊乱:分泌功能增强，产生大量的炎症介质分泌功能增强，产生大量的炎症介质而抗原递呈功能和趋化吞噬能力减弱，导致而抗原递呈功能和趋化吞噬能力减弱，导致免疫功能下降。免疫
6、功能下降。l血管内皮细胞(EC)通过表达多种免疫相关分子参与或影响免疫过程。l细胞因子还可以引起其他与免疫功能有关的细胞因子的合成和释放，即级联效应。l炎症过程自始至终都是由许多细胞因子调控，细胞因子也是免疫因子。 14炎症与免疫是一个问题的两个方面！炎症与免疫是一个问题的两个方面！ 徐叔云教授徐叔云教授15l由于炎症和免疫反应两者互相重叠，不可分割，故将抗炎药和影响免疫功能的药物合称为抗炎免疫药。l这种分类不仅有助于认识此类疾病的作用机制，有利不仅有助于认识此类疾病的作用机制，有利于此类药物的开发研究于此类药物的开发研究而且对于合理选用药物治疗炎症免疫性疾病而且对于合理选用药物治疗炎症免疫性
7、疾病具有重要的指导意义。具有重要的指导意义。16（二）免疫损伤与疾病（二）免疫损伤与疾病l免疫损伤（免疫损伤（immune injuryimmune injury）指由免疫应答反应所致的组织损伤，通常称为变态反应，或超敏反应。l变态反应按免疫机制和临床特点分为四类：型型 速发型变态反应（或过敏反应）速发型变态反应（或过敏反应）型型 细胞毒型（或细胞溶解型）细胞毒型（或细胞溶解型）型型 免疫复合物型（或血管炎型）免疫复合物型（或血管炎型）型型 迟发型迟发型l免疫损伤导致疾病17Hypersensitive ReactionsHypersensitive ReactionsGeneral refe
8、rence: Richard A. Goldsby et al., Immunology 6th edition, W. H. Freeman,NY, 200618 1. 1. 自身免疫性疾病自身免疫性疾病l自身免疫性疾病自身免疫性疾病(autoimmune diseases)是原发的病理性自身免疫反应，指机体通过免疫反应破坏、损伤自身组织和细胞成分，导致的组织的损害和器官功能障碍所引起的疾病。l自身免疫性疾病的组织损伤主要由、型变态反应引起。l自身抗体自身抗体的存在与自身免疫性疾病密切相关。但自身抗体的存在与自身免疫性疾病并非两个同等概念。19 自身免疫性疾病的类型：l非器官非器官（系统性）
9、自身免疫病自身免疫病 自身抗原为多器官、组织的共同抗原，如细胞核、线粒体等，能引起多器官组织的损害。如系统性红斑狼疮、类风湿关节炎等。l器官特异性自身免疫病器官特异性自身免疫病 组织器官的病理损害和功能障碍仅限于抗体或致敏淋巴细胞所针对的某一器官或细胞。如甲亢、重症肌无力等。20212. 2. 移植排斥反应移植排斥反应l在同种异体组织、器官移植时，受者的免疫系统常对移植物产生排异反应(transplant rejection)。l移植排斥反应涉及细胞和抗体介导的多种免疫损伤机制，都是针对移植物中的人类组织相容抗原 (human leucocyte antigen， HLA，人淋巴细胞组织相容性
10、抗原) 的反应。 l供者和受者的HLA差异程度决定了排异反应的轻或重。22 （1 1）宿主抗移植物反应）宿主抗移植物反应（ host versus host versus graft reactiongraft reaction，HVGRHVGR ）lT细胞介导的排斥反应 l抗体介导的排斥反应 （2 2） 移植物抗宿主反应移植物抗宿主反应 (graft (graft versus host reactionversus host reaction，GVHR)GVHR) l是免疫缺陷患者接受骨髓移植后发生的一种反应。lGVHR的程度与供体和受体的HLA差别程度有关。 23 3.3.免疫缺陷病免疫
11、缺陷病l免疫缺陷病(immunodeficiency diseases)是一组由于免疫系统发育不全或遭受损害所致的免疫功能缺陷引起的疾病。l有两种类型原发性：先天性免疫缺陷病原发性：先天性免疫缺陷病(congenital (congenital immunodeficiency)immunodeficiency)，与遗传有关，多发生在，与遗传有关，多发生在婴幼儿婴幼儿继发性：获得性免疫缺陷病继发性：获得性免疫缺陷病(acquired (acquired immunodeficiency)immunodeficiency)，多因严重的免疫系统感，多因严重的免疫系统感染、恶性肿瘤、应用免疫抑制剂、
12、放射治疗染、恶性肿瘤、应用免疫抑制剂、放射治疗和化疗等原因引起，可发生在任何年龄。和化疗等原因引起，可发生在任何年龄。24二、二、研究研究抗抗炎免疫药物的必要性炎免疫药物的必要性l炎症免疫性疾病发病率高，病因或病理机制多不清楚，且无理想的抗炎免疫药l加快研究影响炎症免疫反应的药物具有重要的科学价值和现实意义。25三、抗炎免疫药分类三、抗炎免疫药分类l非甾体类抗炎免疫药 (Non-steroidal anti-inflammatory immunty drugs，NSAIIDs)l甾体类抗炎免疫药 (Steroidal anti-inflammatory immunity drugs， SAII
13、Ds ) l疾病调修药(Disease modifying drugs，DMDs)26第二章第二章 非甾体抗炎免疫药非甾体抗炎免疫药的研究进展的研究进展l非甾体抗炎免疫药非甾体抗炎免疫药（NSAIIDs）由于此类药具有糖皮质激素类(甾体类) 样抗炎、抗风湿作用,但又与甾体类化学结构不同,故此类药物又称非甾体抗炎免疫药 。lNSAIIDs 的临床应用非常广泛。它能有效减轻炎症性疾病的症状与体征。至今为止仍是全球使用最多的药物之一。27一、一、NSAIDs NSAIDs 的研究现况的研究现况lNSAIIDs是一类具有解热、镇痛，大多数还有较强的抗炎、抗风湿作用的药物。l抗炎机制不同于糖皮质激素,不
14、含甾核,又称为非甾体抗炎药非甾体抗炎药(NSAIIDs)l阿司匹林：1899年德国拜耳公司化学合成了阿司匹林（乙酰水杨酸）。是NSAIIDs第一个产品。l阿司匹林是本类药的代表药。28（一）NSAIIDs作用机制l传统的此类药物包括水杨酸类、丙酸类、乙酸类、灭酸类、喜康类和吡唑酮类等。lNSAIIDs主要的共同的作用机制：抑制体内花生四烯酸代谢过程中的环氧酶(COX),而抑制前列腺素(PGs)的生物合成。l环氧酶存在同功酶：COX-1COX-1、COX-2COX-229膜磷脂生成物质及其作膜磷脂生成物质及其作膜磷脂生成物质及其作膜磷脂生成物质及其作用及抗炎药的作用部位用及抗炎药的作用部位用及抗
15、炎药的作用部位用及抗炎药的作用部位PGI2合成合成31（二）NSAIIDs对两型COX的选择性比较的意义l1.评价药物作用NSAIDs NSAIDs 对对COX-2COX-2的抑制作用为其的抑制作用为其治疗治疗作用的基础作用的基础; ;而对而对COX-1COX-1的抑制则成为其某些的抑制则成为其某些不良不良反应的原因反应的原因; ;l由于传统药物均为非选择性环氧化酶(COX) 抑制剂,因而都对消化道、肾脏、肝脏和造血系统有不同程度的损害。322.评价药物不良反应l对COX抑制作用强弱常以IC50来表示。l对COX-1和COX-2抑制作用强弱以公式表示： 比值比值= =（COX-2COX-2的）
16、的）ICIC50 50 / /（COX-1COX-1的）的）ICIC5050 该比值越小某些不良反应越小。该比值越小某些不良反应越小。l3.研制选择性COX-2抑制剂2002年发现COX-3主要在中枢神经系 统中表达，在PG的生物合成具有重要意义抑制药对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚 药物新靶点？药物新靶点？33（三）NSAIDs(COX抑制剂)分类l最近根据酶学或生物化学数据、生物学或药理学数据及临床数据等3项指标，将COX抑制剂分成4大类 COX-1COX-1特异性抑制剂特异性抑制剂COXCOX非特异性抑制剂非特异性抑制剂 大多数传统的大多数传统的NSAIIDsNSAIIDsCOX-2COX-2倾向性倾向性( (Preferential)Preferential)抑制剂抑制剂 尼美舒尼美舒利和美罗昔康利和美罗昔康 COX-2COX-2特异性抑制剂特异性抑制剂 塞来昔布和罗非昔布塞来昔布和罗非昔布34（四）NSAIDs 基本药理作用 1.NSAIIDs1.NSAIIDs对炎症的影响对炎症的影响(1)(1)抗炎作用抗炎作用 l除苯胺类均有抗炎、抗风湿作用l对炎症渗出期效果好l可迅速减轻炎症的红
