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1、第十章降血糖药和利尿药第一页，共八十四页。优选第十章降血糖药和利尿药优选第十章降血糖药和利尿药第二页，共八十四页。糖尿病糖尿病u糖、蛋白质及脂肪代谢障碍性疾病糖、蛋白质及脂肪代谢障碍性疾病u主要表现：高血糖和尿糖主要表现：高血糖和尿糖u早期无症状早期无症状u症状期：多尿，多饮，多食，消瘦症状期：多尿，多饮，多食，消瘦u持续高血糖会引发并发症：失明、持续高血糖会引发并发症：失明、心血管疾病、肾衰竭心血管疾病、肾衰竭第三页，共八十四页。糖尿病分类糖尿病分类胰岛胰岛细胞受损，胰岛素细胞受损，胰岛素分泌水平降低分泌水平降低第四页，共八十四页。第五页，共八十四页。降糖药分类（作用机制）降糖药分类（作用机
2、制）u1、胰、胰岛岛素及其素及其类类似物似物u2、胰岛素分泌促进剂胰岛素分泌促进剂u甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲*u3、胰岛素增敏剂、胰岛素增敏剂u4、-葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂u5、DPP-IV抑制剂抑制剂第六页，共八十四页。细胞细胞分泌分泌胰岛素原胰岛素原一、胰岛素内源或外源性物质如内源或外源性物质如葡萄糖、乳糖、核糖、葡萄糖、乳糖、核糖、精氨酸、胰高血糖素精氨酸、胰高血糖素等的刺激等的刺激胰岛素胰岛素第七页，共八十四页。胰岛素原由胰岛素原由84个氨基酸组成个氨基酸组成胰岛素原胰岛素原断裂生成断裂生成胰岛素胰岛素及及C链链胰岛素原第八页，共八十四页。u是一种由两条多肽链是一种由两条多肽链组
3、成的酸性蛋白质。组成的酸性蛋白质。药用胰岛素多从猪、药用胰岛素多从猪、牛胰腺提取，目前可牛胰腺提取，目前可通过通过DNA重组技术人重组技术人工合成胰岛素。工合成胰岛素。A8A10B30人人苏苏异异苏苏猪猪苏苏异异丙丙牛牛丙丙缬缬丙丙第九页，共八十四页。人胰岛素人胰岛素(Insulin)u51个氨基酸，个氨基酸，A和和 B二条肽链，中间有两个二硫键，分子量二条肽链，中间有两个二硫键，分子量5807.69 酸性氨基酸：谷氨酸；碱性：精氨酸，赖氨酸，组氨酸酸性氨基酸：谷氨酸；碱性：精氨酸，赖氨酸，组氨酸第十页，共八十四页。理化性质理化性质u酸碱性：典型的蛋白质性质酸碱性：典型的蛋白质性质u两性：自由
4、羧基及碱基两性：自由羧基及碱基u等电点等电点pH 5.355.45u在矿酸或氢氧化碱溶液中易溶在矿酸或氢氧化碱溶液中易溶u溶液中的溶液中的Insulin不稳定不稳定u脱氨、分解、交联脱氨、分解、交联第十一页，共八十四页。药用胰岛素药用胰岛素u1、猪胰岛素、猪胰岛素u对某些病人会产生免疫反应及一系对某些病人会产生免疫反应及一系列副作用（来自胰脏的多肽物质）列副作用（来自胰脏的多肽物质）u自发性低血糖、耐药性、改变药自发性低血糖、耐药性、改变药物动力学方式物动力学方式u加重糖尿病人微血管病变加重糖尿病人微血管病变u加速病人胰功能衰竭加速病人胰功能衰竭u引起过敏等引起过敏等第十二页，共八十四页。药用
5、胰岛素药用胰岛素u2、人胰岛素、人胰岛素u猪胰岛素通过酶化学法和半合成法猪胰岛素通过酶化学法和半合成法制备制备u用苏氨酸取代猪用苏氨酸取代猪 Insulin第第30位的位的丙氨酸获得人丙氨酸获得人 Insulinu基因工程方法制备，生产的重要手基因工程方法制备，生产的重要手段段第十三页，共八十四页。 二、胰岛素分泌促进剂二、胰岛素分泌促进剂u促进胰岛促进胰岛细胞分泌更多的胰岛素细胞分泌更多的胰岛素磺酰脲类磺酰脲类非磺酰脲类：瑞格列奈非磺酰脲类：瑞格列奈 第一代：甲苯磺丁脲第一代：甲苯磺丁脲第二代：格列本脲第二代：格列本脲第三代：格列美脲第三代：格列美脲 第十四页，共八十四页。磺酰脲类磺酰脲类磺
6、胺异丙基噻二唑磺胺异丙基噻二唑斑疹伤寒治疗，斑疹伤寒治疗，低血糖低血糖氨磺丁脲氨磺丁脲因骨髓抑制和肝毒性而停用因骨髓抑制和肝毒性而停用第十五页，共八十四页。第一代第一代磺酰脲类衍生物磺酰脲类衍生物第十六页，共八十四页。第二代磺酰脲类衍生物u70年代合成格列齐特格列齐特 格列本脲格列本脲:强效降糖药，强效降糖药，作用比甲苯作用比甲苯磺丁脲强磺丁脲强100250倍倍格列吡嗪格列吡嗪第十七页，共八十四页。新一代口服降糖药新一代口服降糖药u格列美脲（格列美脲（Glimepiride）特别适用于对其他磺酰脲类失效的糖特别适用于对其他磺酰脲类失效的糖尿病人，降糖效果与格列本脲相似，尿病人，降糖效果与格列本
7、脲相似，用量较小，更安全用量较小，更安全第十八页，共八十四页。脲基上的取代基（脲基上的取代基（R1）应具有一）应具有一定的体积和亲脂性。定的体积和亲脂性。1、甲基、乙基取代：无活性、甲基、乙基取代：无活性2、碳原子数在、碳原子数在36：显著的降血糖：显著的降血糖活性活性3、超过、超过12时：活性消失时：活性消失R通常在对位通常在对位1、R为简单的取代基，如甲基、氨基、乙酰基、卤素和为简单的取代基，如甲基、氨基、乙酰基、卤素和三氯甲基等都具有活性，取代基能影响药物的作用持续时三氯甲基等都具有活性，取代基能影响药物的作用持续时间间2、R为大的取代基，活性更强为大的取代基，活性更强构效关系构效关系第
8、十九页，共八十四页。理化性质理化性质u弱酸性，弱酸性，pKa5.0u能与蛋白质牢固结合，竞争蛋白受体结合位点能与蛋白质牢固结合，竞争蛋白受体结合位点u药物相互作用：与其他弱酸性药物同服，药物相互作用：与其他弱酸性药物同服，可能会使游离药物浓度水平上升可能会使游离药物浓度水平上升u例：与双香豆素同服，延长抗凝血时间，例：与双香豆素同服，延长抗凝血时间，甚至导致出血甚至导致出血第二十页，共八十四页。作用机制作用机制u选择性作用于胰岛选择性作用于胰岛细胞，促进胰细胞，促进胰岛素分泌岛素分泌第二十一页，共八十四页。重点药物：甲苯磺丁脲重点药物：甲苯磺丁脲u1-丁基丁基-3-（对甲苯基磺酰基）脲（对甲苯
9、基磺酰基）脲第二十二页，共八十四页。理化性质理化性质u酸性酸性u水解性水解性u鉴别反应鉴别反应第二十三页，共八十四页。酸性酸性u有磺酰脲结构有磺酰脲结构u可溶于氢氧化钠溶液中可溶于氢氧化钠溶液中u用于酸碱滴定测定含量用于酸碱滴定测定含量第二十四页，共八十四页。水解及鉴别反应水解及鉴别反应Mp 138 第二十五页，共八十四页。合成分析合成分析第二十六页，共八十四页。合成合成u由正丁醇氯化、胺化、成盐后，与由正丁醇氯化、胺化、成盐后，与对甲苯磺酰脲缩合来制备对甲苯磺酰脲缩合来制备第二十七页，共八十四页。代谢代谢u甲苯磺丁脲对位甲基易氧化失活甲苯磺丁脲对位甲基易氧化失活半衰期约半衰期约6h，短效降糖
10、药，短效降糖药第二十八页，共八十四页。第一代药物的代谢特点第一代药物的代谢特点氯磺丙脲：不易代谢氯磺丙脲：不易代谢t1/2为为36h，一旦出现低血糖难，一旦出现低血糖难以调节以调节醋酸己脲：羰基还原为仲醇，活醋酸己脲：羰基还原为仲醇，活性增强，时间延长性增强，时间延长妥拉磺脲：中间体有活性，时妥拉磺脲：中间体有活性，时间较甲苯磺丁脲长间较甲苯磺丁脲长第二十九页，共八十四页。第二代代表药物：格列本脲第二代代表药物：格列本脲结构特点：苯磺酰基对位引入较大的结构侧链结构特点：苯磺酰基对位引入较大的结构侧链 脲基末端含有脂环或含氮脂环脲基末端含有脂环或含氮脂环第三十页，共八十四页。稳定性稳定性u常温干
11、燥环境中稳定常温干燥环境中稳定u潮湿环境中可发生水解潮湿环境中可发生水解水解水解第三十一页，共八十四页。格列本脲格列本脲代谢代谢u脂环氧化失活脂环氧化失活顺式顺式-3-羟基格列本脲羟基格列本脲反式反式-4-羟基格列本脲羟基格列本脲代谢产物仍有生物活性，代谢产物仍有生物活性， 肾功能不良者因排除减慢肾功能不良者因排除减慢可能导致低血糖，尤其老年患者要慎用可能导致低血糖，尤其老年患者要慎用第三十二页，共八十四页。非磺酰脲类非磺酰脲类u瑞格列奈和那格列奈瑞格列奈和那格列奈第三十三页，共八十四页。作用机制作用机制u与磺酰脲类相似，结合位点不同与磺酰脲类相似，结合位点不同u阻滞阻滞ATP敏感钾通道，促进
12、胰敏感钾通道，促进胰细胞细胞释放胰岛素释放胰岛素第三十四页，共八十四页。作用特点作用特点u空腹或进食时服用，吸收好，空腹或进食时服用，吸收好，3060min达血浆峰值，肝内快速代达血浆峰值，肝内快速代谢为无活性物谢为无活性物u胰岛素分泌模式调节剂胰岛素分泌模式调节剂 u膳食葡萄糖调节剂膳食葡萄糖调节剂第三十五页，共八十四页。胰岛素分泌模式调节剂胰岛素分泌模式调节剂第三十六页，共八十四页。三、胰岛素增敏剂三、胰岛素增敏剂第三十七页，共八十四页。胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂u治疗治疗u提高患者对胰岛素的敏感性，改善提高患者对胰岛素的敏感性，改善胰岛素抵抗状态胰岛素抵抗状态u噻唑烷二酮噻唑烷二酮u双胍类
13、双胍类第三十八页，共八十四页。噻唑烷二酮噻唑烷二酮u作用机制：作用机制：u不刺激不刺激insulin分泌分泌u减少胰岛素抵抗起作用：增强人体减少胰岛素抵抗起作用：增强人体组织对组织对insulin的敏感性，增强的敏感性，增强insulin的作用的作用第三十九页，共八十四页。噻唑烷二酮噻唑烷二酮u主要药物主要药物u曲格列酮（曲格列酮（1997年上市，肝毒性撤年上市，肝毒性撤出市场）出市场）u罗格列酮罗格列酮u药效最强的噻唑烷二酮药物药效最强的噻唑烷二酮药物u吡格列酮吡格列酮第四十页，共八十四页。罗格列酮罗格列酮第四十一页，共八十四页。2、双胍类、双胍类u结构特点结构特点u双胍母核双胍母核u连接不
14、同侧链连接不同侧链发生乳酸性酸中毒第四十二页，共八十四页。代表药物：二甲双胍代表药物：二甲双胍u1,1-二甲基双胍盐酸盐二甲基双胍盐酸盐第四十三页，共八十四页。理化性质理化性质u强碱性强碱性u碱性较一般脂肪胺碱性强，碱性较一般脂肪胺碱性强，pKa：12.4u盐酸盐近中性盐酸盐近中性第四十四页，共八十四页。双胍类的作用机制u不促进胰岛素的分泌不促进胰岛素的分泌u抑制糖异生，促进外周阻止对葡萄抑制糖异生，促进外周阻止对葡萄糖的摄取和利用，改善机体胰岛素糖的摄取和利用，改善机体胰岛素敏感性敏感性u肥胖伴胰岛素抵抗的肥胖伴胰岛素抵抗的2型糖尿病患型糖尿病患者的首选药者的首选药第四十五页，共八十四页。吸
15、收和代谢吸收和代谢u吸收快，半衰期短吸收快，半衰期短u不与蛋白结合，不被代谢，几乎以原不与蛋白结合，不被代谢，几乎以原形由尿中排出。形由尿中排出。u肾功能损坏者禁用，老年人慎用肾功能损坏者禁用，老年人慎用第四十六页，共八十四页。四、四、 -葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂碳水化合物碳水化合物（淀粉和蔗糖）（淀粉和蔗糖）葡萄糖葡萄糖-葡萄糖苷酶葡萄糖苷酶-葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂第四十七页，共八十四页。-葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂u对对型和型和 II型糖尿病均有效型糖尿病均有效u糖或多糖衍生物糖或多糖衍生物u阿卡波糖阿卡波糖u伏格列波糖伏格列波糖u米格列醇米格列醇第四十八页，共八十
16、四页。特点特点u口服吸收很少口服吸收很少u不刺激胰岛素分泌，故不导致低血不刺激胰岛素分泌，故不导致低血糖。糖。第四十九页，共八十四页。五、二肽基肽酶五、二肽基肽酶-IV抑制剂抑制剂uDPP-IV是高特异性丝氨酸蛋白酶，是高特异性丝氨酸蛋白酶，在血浆和蛋白组织中广泛存在在血浆和蛋白组织中广泛存在u天然底物：天然底物：u胰高糖素样肽胰高糖素样肽-1（GLP-1）u葡萄糖依赖的促胰岛素多肽（葡萄糖依赖的促胰岛素多肽（GIP）uGLP-1比比GIP的促胰岛素分泌能力更强的促胰岛素分泌能力更强第五十页，共八十四页。GLP-1l由由31个氨基酸组成的肽链个氨基酸组成的肽链l由胃肠道由胃肠道L细胞分泌细胞分泌l通过进食反应分泌通过进食反应分泌第五十一页，共八十四页。GLP-1 对胰岛细胞作用对胰岛细胞作用增加葡萄糖依赖性胰岛素分泌抑制胰高糖素分泌胰岛细胞:-细胞-细胞-细胞第五十二页，共八十四页。GLP-1释放 食物摄入活性的GLP-1(7-37)DPP-4抑制剂DPP-4无活性的GLP-1 (9-37)DPP-4 抑制剂可升高活性肠促胰岛激素水平，从而增加和延长其活性作用第五十三页，共八十四页。D
