新旧版GMP比较与差距(PPT 71页)

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1、 新旧版GMP比较 与我们的差距 沈阳双鹤恩世药业有限责任公司 质量部 张桂萍 2011.9.101 1前言 药品是特殊的商品安全性有效性均一性内在质量稳定性2 2前言 药品的质量风险1 1、第一第一第一第一类类是是是是设计风险设计风险： 研研发发、临临床未床未发现发现的的质质量量风险风险：德国反德国反应应停事件、中国停事件、中国20062006年年鱼鱼腥草腥草过过敏敏 设计设计工工艺转艺转化化为为生生产产工工艺艺困困难难2 2、生生生生产质产质量量量量风险风险 原料原因、生原料原因、生产过产过程、程、贮贮运运过过程、漏程、漏检错检错判判 齐齐二二药药 ：亮菌甲素（二甘醇丙二醇）：亮菌甲素（二

2、甘醇丙二醇）6565名患者名患者1313名死亡名死亡 辅辅料料错错用用 欣弗欣弗 ：克林霉素磷酸：克林霉素磷酸酯酯葡萄糖，安徽葡萄糖，安徽华华源源 9393例患者，死亡例患者，死亡1111人人 未按工未按工艺艺参数参数灭灭菌降低温度菌降低温度缩缩短短时间时间增加增加灭灭菌柜装量菌柜装量 广州佰易广州佰易：人免疫球蛋白感染丙肝病毒：非法：人免疫球蛋白感染丙肝病毒：非法购进购进血血浆浆原料，原料，销销售量大售量大于批于批记录记录3 3、用用用用药质药质量量量量风险风险 使用使用过过程中程中误误用、用、错错用、用、滥滥用：用：抗生素抗生素滥滥用用聋聋儿儿2 2万万44万、每年万、每年递递增：增：上海

3、上海药监药监局局20102010年儿科急年儿科急诊诊80%80%使用；国使用；国际际水平水平30%30% 使用方法不正确：硝酸甘油使用方法不正确：硝酸甘油3 3前言 药药品在生品在生产过产过程中最易程中最易发发生什么生什么质质量量风险风险？心得安与小儿无味心得安与小儿无味红红霉素霉素强强痛定片（精神痛定片（精神药药品）与品）与VcVc复方氨酚复方氨酚烷烷胺片胺片20102010年年6 6月幼泻宁月幼泻宁颗颗粒、粒、伤伤科跌打片等染菌科跌打片等染菌 污染！染！ 混淆！混淆！ 人人为差差错！4 4前言如何保证药品生产过程减少污染和差错 质量源于设计 质量源于生产 仅仅依靠检验来保证药品质量的想法是

4、错误的外企QA制备过程中，非法添加是无法检验5 5前言GMPGMP修修订订的指的指导导思想思想 在科学上反在科学上反应应当代的当代的药药品生品生产产科学技科学技术术水平和水平和监监管管经验经验 在可行性上掌握企在可行性上掌握企业业可以可以执执行，行，监监管有据可依管有据可依 在先在先进进性上有助于性上有助于药药品的安全有效和品的安全有效和质质量可控量可控 在系在系统统性上，体性上，体现现内容相内容相辅辅完整完整严严密密 在在经济经济上考上考虑虑投投资资能在能在药药品品质质量和安全方面量和安全方面获获得得收益收益6 6前言 新版新版GMPGMP的主要特点的主要特点 强调强调了指了指导导性、可操作

5、性、可性、可操作性、可检查检查性性 强调强调系系统统和流程和流程 强调强调文件化的文件化的质质量保量保证证体系体系 各个关各个关键环节键环节的基本要求的基本要求 强调验证强调验证是是质质量保量保证证系系统统的基的基础础 验证贯验证贯穿每个章穿每个章节节 强调风险强调风险控制是各个关控制是各个关键环节键环节的控制目的控制目标标 各个章各个章节节的原的原则则制定制定7 7概况比较 98版GMP第一章第一章 总则总则 1-21-2条条 2 2第二章第二章 机构人员机构人员 3-3- 5 5第三章第三章 厂房与设施厂房与设施 8-308-30条条 23 23 第四章第四章 设备设备 31-3731-3

6、7条条 7 7第五章第五章 物料物料 38-4738-47条条 1010第六章第六章第六章第六章 卫生卫生卫生卫生 48-5648-5648-5648-56条条条条 （9 9 9 9）第七章第七章 验证验证 57-6057-60条条 4 4第八章第八章 文件文件 61-6561-65条条 5 5第九章第九章 生产管理生产管理 66-7366-73条条 8 8第十章第十章 质量管理质量管理 74-7674-76条条 3 3第第1111章章 产品销售与收回产品销售与收回77-7977-79条条 3 3第第1212章章 投诉与不良反应投诉与不良反应 80-8280-82条条 (3)(3)第第1313

7、章章 自检自检 83-8483-84条条 2 2 第第第第14141414章章章章: : : : 附则附则附则附则 85-8885-8885-8885-88条条条条 20032003版版GMP(GMP(现现行版本行版本) )第一章第一章 总则总则 第第1-41-4条条 4 4 第二章第二章第二章第二章 质量管理质量管理质量管理质量管理 5-155-155-155-15条条条条 11111111第三章第三章 机构与人员机构与人员 16-3716-37条条 22 22 第四章第四章 厂房与设施厂房与设施 38-7038-70条条 33 33 第五章第五章 设备设备 71-101 3171-101

8、31第六章第六章 物料与产品物料与产品 102-137102-137条条 36 36 第七章第七章 确认与验证确认与验证 138-149138-149条条 12 12 第八章第八章 文件管理文件管理 150-183150-183条条 34 34 第九章第九章 生产管理生产管理 184-216184-216条条 33 33 第十章第十章 质量控制与质量保证质量控制与质量保证 217-277217-277条条6161第第第第11111111章章章章 委托生产与委托检验委托生产与委托检验委托生产与委托检验委托生产与委托检验 278-292 278-292 278-292 278-292 条条条条 1

9、5 15 15 15 第第1212章章 药品发放与召回药品发放与召回 293305293305条条 1313第第1313章章 自检自检 306-309306-309条条 4 4 第第第第14141414章章章章 术语术语术语术语 310310310310条条条条(40(40(40(40个个个个) ) ) ) 8 8结构比较 98版GMP 基本要求基本要求 8888 附附录录： 总则总则 无菌制无菌制剂剂 非无菌制非无菌制剂剂 中中药药制制剂剂 生物制品生物制品 原料原料药药 血液制品血液制品 无无 放射性放射性药药品品 中中药饮药饮片片 医用气体医用气体 20032003版版GMPGMP（现现

10、行版本）行版本） 基本要求基本要求 310310 附附录录 总则总则 取消取消 无菌制无菌制剂剂 修修订订 非无菌制非无菌制剂剂 取消取消 中中药药制制剂剂 修修订订 生物制品生物制品 修修订订 原料原料药药 修修订订 血液制品血液制品 新增新增 放射性放射性药药品品 不不变变 中中药饮药饮片片 医用气体医用气体9 9主要变化 提出提出质量管理体系（量管理体系（Quality Management System,QMS）概念，并）概念，并强调其持其持续改改进和有和有效性理念效性理念 新增新增质量管理章量管理章节 新增委托生新增委托生产、检验章章节 新增新增术语（定（定义40个）个） 洁净区取消

11、区取消30万万级级别，按，按4级划分，提高划分，提高悬浮粒子、沉降菌控制浮粒子、沉降菌控制标准准 取消取消卫生章生章节，将内容融合到人，将内容融合到人员等章等章节中中1010引入/明确概念质量受量受权人人(QP) 质量量风险管理管理 （QRM）设计确确认 (DQ)变更控制更控制偏差偏差处理理 纠正和正和预防措施防措施(CAPA) 超超标结果果调查(OOS) 供供应商商审计和批准和批准 产品品质量回量回顾分析分析持持续稳定性考察定性考察计划划 11112012年我们的目标写好你要做的 做好你所写的 记好你所做的1212 写的依据是什么写的依据是什么质质量量风险风险管理是写好的依据：意管理是写好的

12、依据：意识识与与观观念的念的转转化化 对对法法规变规变化的充分理解与分析化的充分理解与分析 基于基于对现对现状的状的调调研和了解研和了解 工作策略的制定与工作策略的制定与计计划制定划制定质质量保量保证证系系统统的完善：的完善：风险评风险评估开展、估开展、QAQA质质量保量保证证工作重新定位、关工作重新定位、关键键流程的完善：流程的完善：变变更管理、更管理、偏差偏差处处理、年度回理、年度回顾顾、纠纠防措施防措施CAPACAPA工工艺艺完善：工完善：工艺艺分析：工分析：工艺阶艺阶段目段目标标、关、关键键参数参数设设定定值值与目与目标值标值的确定；工的确定；工艺验证艺验证与再与再验证验证的的发发起：

13、工起：工艺艺分品种、批量、工分品种、批量、工艺艺不同不同阶阶段的取段的取样样与与评评价、关价、关键键参数的参数的评评价与确定、批价与确定、批记录记录的修改的修改1313第二章（新增）第二章（新增）质量管理体系质 量 管 理 体 系质 量 保 证 G M P质量控制1414第二章（新增）第二章（新增）质量管理体系与质量保证、GMP关系从宏观上讲企业的全面质量管理 关注的是企业整体运行的质量 管理者的管理者的职责职责质质量方量方针针、质质量目量目标标 资资源管理源管理资资金、人力金、人力资资源、公用系源、公用系统统等等 测测量分析改量分析改进进考核指考核指标标等等 产产品品实现实现GMPGMP 质

14、量保证关注的是药品整个生命周期的产品质量（GAPGLPGCPGMPGSP） GMP关注的是产品的实现1515第二章（新增）第二章（新增）质量管理体系 应具备的职能主要包括高层管理者职责、建立质量方针、目标、计划、资源管理、质量信息交流、管理评审和系统持续改进等方面 其实现，要制定相应的质量目标，落实相应的管理职责 其基本要求，是必须有必要的资源1616第二章（新增）第二章（新增）质量保证（QA）系统 是质量管理体系的一部分 是为使人们确信某一 产品、过程或服务的质量所必须的全部有计划、有组织的活动。 涵盖影响产品质量的所有因素，是为确保药品符合其预定的用途、并达到规程的质量要求，所采取的所有措

15、施的总和1717第二章（新增）第二章（新增） GMP核心控制内容 生产工艺的实现 生产管理的实现 污染与交叉污染的控制 质量控制结果的一致性和重现性 持续管理的质量保证机制的建立与有效运行1818第二章（新增）第二章（新增）质量控制（QC）系统 是药品生产质量管理规范的重要组成部分 应制定适当的程序，以确保药品检验测试结果的精确性 包括必要的人员、检查设备、方法和控制流程1919第二章（新增）第二章（新增）质量风险管理（QRM） 概念：是在整个产品生命周期中采用前瞻或回顾的方式，对质量风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程。 风险的可能性和严重程度的综合体 是质量管理方针、程序及规范在评估、

16、控制、沟通和审核风险时系统应用 程序内容：时机、组织与责任、流程、应用与工具、文件管理（如计划、评估报告）2020第二章（新增）第二章（新增）风险类型 系统风险（设施与人）界面，操作界面，操作风险风险，环环境、境、设备设备、ITIT、设计设计要素要素 体系风险（组织）质质量体系，控制，量体系，控制，测测量，量，药药政符合性政符合性 过程风险工工艺艺操作，操作，质质量参数量参数 产品风险（安全性与有效性）质质量属性，根据量属性，根据规规格格标标准准测测量的数据量的数据2121第二章小第二章小结 理念：引入欧盟、WHO中“质量保证”概念 系统：完善、条理清晰 工具与方法：差距学习系统化的设计与控制

17、理念重建试运用逐步提高2222第三章（修第三章（修订）机构与人员 职职能的能的设设置、置、权权限与限与职责职责明确明确机构：机构：质质量管理部量管理部门门（质质保、保、质质控）、控）、风险风险管理小管理小组组、设备设备 关关键键管理人管理人员员的的资质资质与与职责职责企企业负责业负责人、生人、生产产管理管理负责负责人、人、质质量管理量管理负责负责人和人和质质量受量受量受量受权权人。人。人。人。强调强调企企业负责业负责人人质质量管理量管理责责任任生生产产、质质量管理量管理负责负责人、人、质质量受量受权权人：至少本科以上学人：至少本科以上学历历（或中（或中级级专业专业技技术职术职称或称或执业药师资

18、执业药师资格）格）质质量受量受量受量受权权人：独立行使人：独立行使人：独立行使人：独立行使职责职责中中中中药药材、材、材、材、饮饮片片片片专职专职：大：大：大：大专专学学学学历历以上、三年中以上、三年中以上、三年中以上、三年中药药企企企企业经验业经验/ /专职饮专职饮片片片片鉴鉴别别八年八年八年八年实际经验实际经验：负责负责中中中中药药材取材取材取材取样样、鉴别鉴别、质质量量量量评评价与放行、培价与放行、培价与放行、培价与放行、培训训、标标本收集、制作和管理本收集、制作和管理本收集、制作和管理本收集、制作和管理 培培训训 卫卫生生2323第三章小第三章小结 进一步细化职责、权限等内容，明确管理

19、责任，突出质量管理人员在生产中的地位 引入受权人的概念 将旧版关于人员卫生方面的内容，归类在本章中，仅细化，无实质性变化差距重视程度不够：职责、权限、责任不清晰，系统性不够，需重新参照GMP修订、系统审核受权人制度实施有形无实，缺相关制度文件培训的考核仍存在形式卫生管理仍存在漏洞2424第四章（修第四章（修订）厂房与设施 增加厂房与设施设计要求最大限度防止最大限度防止污污染、交叉染、交叉污污染、混淆和差染、混淆和差错错的的发发生生 根据不同区域需求规定基本要求生生产产厂房的共用厂房、厂房的共用厂房、设设施、施、设备设备的的评评估估 关键的洁净设施的设计的原则变化洁净洁净等等级变级变化，采用化，

20、采用ISO 14644ISO 14644标标准准强调强调具体的具体的洁净洁净区域温湿度的数区域温湿度的数值值要求要求不同不同洁净洁净等等级级之之间间的的压压差差为为10pa10pa非无菌非无菌非无菌非无菌药药品暴露操作区品暴露操作区品暴露操作区品暴露操作区净净化化化化级别级别参照参照参照参照“ “D D” ”级设级设置置置置增加扑增加扑尘尘控制的系控制的系统统要求要求2525第四章小第四章小结 取消原30万级净化级别，以10万级为D级，非无菌药品参照D级，在悬浮粒子、沉降菌控制上提高限度、增加浮游菌检测指标悬浮粒子：静态0.5um：； 5.0um: 29000 沉降菌：菌落/碟：50 动态10

21、0 浮游菌：菌落/碟： 动态200差距压差达不到染菌（霉菌、杂菌）旧习惯难以更改（门常开、不同区域工作鞋混淆）2626第五章（修第五章（修订）设备 对设备管理所涉及的设计、安装、使用、维护与维修、清洁等环节的控制要点进行了细化和具体规定，强化设备清洗和存放要求 要求建立文件化的设备管理系统设备设备管理原管理原则则、预维预维修和修和维护维护、SOPSOP、使用和、使用和设备设备日志日志 依照ISO相关有关计量管理的基本原则，增加了对计量校验的管理内容，规范了计量管理术语，重新编写了对计量管理部分条款 根据制药用水的特殊性，从水系统的设计、安装、运行、监测等环节，提出明确的管理要求注射水注射水贮贮

22、存方式存方式变变化、水系化、水系统统日常日常监测监测与与趋势趋势分析分析2727第五章（修第五章（修订） 设备生命周期管理 验证与验证状态维护技术协议URS(User requirement specification)DQIQ/OQ/PQ变更控制 预防性维护计划及操作规程 水系统清洁、消毒SOP及记录，微生物污染需设定警戒限度、纠偏限度标准及处理SOP2828 我公司我公司现现有有计计量量设备设备管理管理规规程目程目录录计计量器具量器具检检定程序定程序 计计量器具量器具报废报废管理程序管理程序 上海上海长长富富计计量管理量管理规规程目程目录录计量管理和监督管理规程计量管理和监督管理规程法定计

23、量单位监督管理规程法定计量单位监督管理规程计量校验和确认计量校验和确认常用计量器具申购、入库管理规程常用计量器具申购、入库管理规程专用计量器具申购、入库管理规程专用计量器具申购、入库管理规程计量器具分类编号和台帐管理规程计量器具分类编号和台帐管理规程计量器具领用管理规程计量器具领用管理规程关键计量器具使用部门复帐管理规程关键计量器具使用部门复帐管理规程计量器具历史记录卡管理规程计量器具历史记录卡管理规程分析、检测仪器随机资料管理规程分析、检测仪器随机资料管理规程计量器具出厂合格证管理规程计量器具出厂合格证管理规程计量器具检定证书管理规程计量器具检定证书管理规程计量器具计量器具A A、B B、C

24、 C分类及管理管理规程分类及管理管理规程计量器具现场标志管理规程计量器具现场标志管理规程计量器具流转管理规程计量器具流转管理规程计量器具检定计划管理规程计量器具检定计划管理规程计量器具月度检定计划管理规程计量器具月度检定计划管理规程计量器具送检（修）管理规程计量器具送检（修）管理规程计量器具现场抽检管理规程计量器具现场抽检管理规程计量器具量值溯源管理规程计量器具量值溯源管理规程玻璃小容量器具管理标准管理规程玻璃小容量器具管理标准管理规程计量标准器具管理规程计量标准器具管理规程不合格计量器具的管理规程不合格计量器具的管理规程计量器具报废管理规程计量器具报废管理规程计量技术档案资料管理规程计量技术

25、档案资料管理规程计量培训教育管理规程计量培训教育管理规程计量检测管理规程计量检测管理规程计量检测能力定期审核和评审管理规程计量检测能力定期审核和评审管理规程2929第五章小第五章小结 强调文件化管理设备 对制药用水也实行预警管理差距设备档案：设备编码、4Q不全；设备使用：模具未按设备要求管理，无使用、发放记录设备预防性维修理念、文件、实施缺计量设备管理不细设备变更控制无、大修后验证无制药用水无预警限度、纠偏SOP3030第六章（修第六章（修订）物料与产品 管理范围扩大。由原来的原辅料、包材管理扩大至中间产品、待包装产品、成品、特殊管理的物料、产品等 根据物料的管理流程，细化物料接收、称量、取样

26、、发放等关键物料控制环节的管理要求 根据物料实际现状，增加强化了物料管理的基础管理相关要求（物料（物料标标示内容的具体要求：示内容的具体要求：代代码码、标标示、示、贮贮存条件与存条件与贮贮存要求一致、物料的存要求一致、物料的贮贮存管理、存管理、印字包装材料的管理、物料与印字包装材料的管理、物料与产产品的返工、重新加工、回品的返工、重新加工、回收收处处理的管理）理的管理）3131第六章（修第六章（修订）范范范范围围类别类别批次批次批次批次工工工工艺艺风险风险回收回收原料原料药药/ /制制制制剂剂合格合格一批一批/ /数批；全部数批；全部/ /部分部分相同相同低低返工返工原料原料药药/ /制制制制

27、剂剂不合格品不合格品一批全部一批全部/ /部分部分相同相同中中重新加工重新加工原料原料药药不合格成品不合格成品一批全部一批全部/ /部分部分不同不同高高注：注：1 1、制、制剂产剂产品不得重新加工；品不得重新加工；2 2、回收需充分、回收需充分质质量量风险评风险评估，估，预预定程序；效期按最早批次定程序；效期按最早批次产产品的生品的生产产日期确定；日期确定；3 3、制、制剂剂一般不允一般不允许许返工，只有在不影响返工，只有在不影响质质量、符合量、符合标标准，准，评评估后，才允估后，才允许许返工返工处处理。理。3232第六章（修第六章（修订） 强调强调供供应应商商评评估，估，扩扩大至大至检验检验

28、用用试剂试剂、试药试药、对对照品照品 清清洁剂洁剂乃至于服乃至于服务务 强调强调运运输输管理：工具、方式、数量、温湿度控制、管理：工具、方式、数量、温湿度控制、时时限、限、注意事注意事项项、偏差、偏差处处理理 中中药药提取物，也要求按物料、成品提取物，也要求按物料、成品实实行待行待验验管理、放行管理、放行 药药材、材、饮饮片、提取物、制片、提取物、制剂剂运运输输要采取措施防要采取措施防变质变质 新增新增计计算机化系算机化系统统管理物料要有管理物料要有应应急措施急措施 取消取消“ “无效期物料不得超无效期物料不得超过过三年，存放三年，存放时间过长时时间过长时要求复要求复验验” ”的的规规定，定，

29、强调强调物料的物料的贮贮存期限存期限为为有效期或复有效期或复验验期期 称量独立复核（称两遍），增复核称量独立复核（称两遍），增复核记录记录 中中间产间产品、待包装品、待包装产产品其品其贮贮存条件，存条件，应经过稳应经过稳定性考察予定性考察予以确以确认认，其条件要有依据（中，其条件要有依据（中药药提取物：浸膏、干膏）提取物：浸膏、干膏） 中中间产间产品、待包装品、待包装产产品内外包装都要求品内外包装都要求“ “标识标识” ” 特殊物料：特殊物料：药药典中有典中有大毒、有毒、有小毒大毒、有毒、有小毒等都按特殊物料等都按特殊物料管理管理 回收必回收必须进须进行行风险评风险评估估3333第六章（修第六

30、章（修订）差距物料管理在细节的实际操作上按新版要求差距很大中药提取物（浸膏、干膏）贮存期、贮存条件缺少相关稳定性数据支持供应商评估范围需增加各类物料储运，缺少管理规程（来料、发货、委托生产中间体）独立复核如何实施3434第七章（修第七章（修订）确认与验证 确确确确认认：QualificationQualification证证明并用文件明并用文件记录记录任何厂房、系任何厂房、系统统和和设备设备已正确安装和或运行并能已正确安装和或运行并能导导致期望致期望结结果的行果的行动动。是。是验证验证初初始的一部分，不始的一部分，不单单独构成工独构成工艺验证艺验证以工程以工程为为基基础础，硬件，硬件 验证验证

31、：ValidationValidation通通通通过过客客客客观观的的的的证证据据据据确保某一特定的工确保某一特定的工艺艺、方法或系方法或系统统始始终终如一的如一的获获得得预预定定标标准准结结果的果的书书面面计计划和相关活划和相关活动动。以研以研发为发为基基础础，硬件的，硬件的组组合合 提出提出提出提出验证验证状状状状态维护态维护理念理念理念理念通通过产过产品品/ /系系统统的系的系统统回回顾顾、生、生产过产过程控制、程控制、变变更控制、再更控制、再验验证证管理等方式界定工管理等方式界定工艺艺和和设备设备，保持持，保持持续续的的验证验证状状态态 按照按照验证验证生命周期生命周期生命周期生命周期

32、的划分，的划分，规规定定验证验证的内容包括的内容包括DQDQ、IQIQ、OQOQ、PQPQ、工、工艺验证艺验证等五个等五个阶阶段段 对对验证时验证时机机机机进进行原行原则则性性规规定定 对对验证结验证结果果果果的控制的控制进进行了行了规规定定3535 验证验证的的类类型型开开发发性性验证验证：用文件：用文件资资料料证证明研明研发过发过程的每一程的每一环节环节得到得到了了审审核和批准。是研核和批准。是研发发与生与生产产的接口的接口 其其规规模与模与产业产业化化生生产产不等不等前前验证验证：在最：在最终产终产品上市前完成，其品上市前完成，其验证验证批次量与正式批次量与正式生生产产批量相同批量相同同

33、步同步验证验证：在无法：在无法获获得重复生得重复生产产数据数据时时采用，如采用，如费费用高、用高、流程流程长长，不，不经经常生常生产产，工，工艺艺有所改有所改变变回回顾顾性性验证验证：仅仅适合用于良好确立的适合用于良好确立的稳稳定工定工艺艺，基于，基于历历史数据，其批次史数据，其批次应应能代表回能代表回顾阶顾阶段中所有的批（包括未达段中所有的批（包括未达到到标标准的批次），数量足准的批次），数量足够够（10301030批次）批次）3636 再验证：通过对工艺和规程的变更和风险评估，以计划、定期的方式实行的确保系统仍能达到预期效果的验证变更：起始物料的变更：物理性质（密度、粘度、粒径分布等）、供

34、应商、生产场所、内包材、工艺（混合时间、干燥温度）、设备、出现不良趋势、新技术出现的新情况、改变配套支持系统3737方法学确认与验证 检验检验方法学的确方法学的确认认与与验证验证：证证明一定条件下的明一定条件下的实实验验方法能达到方法能达到实验实验的目的的目的 方法方法类别类别：鉴别鉴别、定量（、定量（杂质杂质含量、限度）含量、限度） 验证项验证项目：准确度、精密度、重复性、中目：准确度、精密度、重复性、中间间精密精密度、度、专专属性、属性、检测检测限、定量限、限、定量限、线线性、范性、范围围、耐、耐用性用性鉴别鉴别：专专属性、耐用性属性、耐用性杂质杂质：除：除检测检测限、中限、中间间精密度外

35、（定量）；精密度外（定量）；检检测测限、限、专专属性、耐用性（定性）属性、耐用性（定性）含量：除含量：除检测检测限、定量限、中限、定量限、中间间精密度外所有精密度外所有项项3838方法学确认与验证 专属性：唯一性，不受可能存在的其他物质干扰（降解物、结构类似物、辅料等）直接对比法、回收法、分离法（计算色谱分辨率）、间接法（极端条件促成降解产物后进行峰纯度检查） 线性：浓度与检测结果的相关性：5个浓度，相关系数、截距、斜率3939方法学确认与验证 精密度与准确度的关系： 准确度：测量值与真实值或参考值接近的程度 精密度：同一样品的多次测量结果之间的接近程度4040方法学确认与验证 范围：达到一定

36、精密度、准确度和线性的测试方法适用的高低限浓度或量的区间。检测浓度范围（不是线性范围） 含量检测方法80120% 含量均匀度方法70130% 溶出度含测：20% 杂质含测：限度的120%4141第七章（修第七章（修订） 验证需要对关键要素范围、深度、广度进行风险评估确定确定验证验证的内容；保的内容；保证验证证验证的的对对象可控；象可控；对对可能会影可能会影响响产产品品质质量的量的风险识别风险识别，对对控制控制风险风险手段手段进进行行验证验证工工艺验证艺验证与工与工艺优艺优化化优优化是研化是研发发或技或技术术改改进进，是基，是基础础；验证验证是是对对已已经优经优化的参数化的参数进进行可靠性、重行

37、可靠性、重现现性、可控性的确性、可控性的确认认关关键键工工艺艺参数：参数：单单点控制点控制 范范围围控制控制4242第七章小结差距因条件所限，验证难以全面进行验证方案的科学性、规范性等仍须进一步提高方法学验证仍需要学习：剩余标准偏差URS、4Q等，验证维护理念尚未形成4343第八章 文件管理 将记录管理纳入文件管理范畴 在原文件控制基础上细化、增加了防止误用、定期评审的管理要求 从生产批记录管理扩展到所有相关生产质量管理所涉及的记录，增加了记录的保存、电子记录管理等 对质量标准、工艺规程、批生产记录、批包装记录、操作规程和记录等编制细化规定4444第八章文件系统分级：一级：质量手册二级：程序文

38、件三级：作业指导书四级：质量记录分类：标准文件：管理标准、工作标准、技 术标准 记录文件4545第八章文件体系应具备的特质 合法性 可操作性 系统性 可追溯性 权威性 稳定性 持续改进性4646第八章标准（2） 物料物料基本信息：名称、代物料基本信息：名称、代码码；质质量量标标准依据；准依据；经经批准的供批准的供应应商；印商；印刷包材刷包材实样实样或或样样稿稿取取样样、检验检验方法或相关方法或相关SOPSOP编编号号定性和定量的限度要求定性和定量的限度要求贮贮存条件和注意事存条件和注意事项项有效期或复有效期或复验验期期 中间产品或待包装产品第第166166条：当中条：当中间产间产品的品的检验结

39、检验结果用于成品果用于成品质质量量评评价，价，则应则应制定与成制定与成品品标标准相准相对应对应的中的中间产间产品品质质量量标标准准当中当中间产间产品的品的质质量状量状态态不再改不再改变时变时，中，中间产间产品品检验检验可用于成品可用于成品评评价价4747第八章标准（2） 成品产品名称、代码对应产品处方（编码）产品规格和包装规格取样、检验方法或相关SOP编号定性和定量的限度要求贮存条件和注意事项有效期4848第八章工艺规程（3） 唯一性第168条：每种药品、每个生产批量均应有各自的工艺规程和批生产记录 全面性处处方：名称、代方：名称、代码码；剂剂型、型、规规格、批量；所用原格、批量；所用原辅辅料

40、清料清单单，阐阐明物明物料的名称、代料的名称、代码码、用量，如需、用量，如需折算折算时时的的计计算方法算方法（生（生产产中使用，但不中使用，但不在成品中出在成品中出现现的物料，例如活性炭、硅藻土、的物料，例如活性炭、硅藻土、树树脂等）脂等）生生产场产场所、所、设备说设备说明（操作明（操作间间位置、位置、洁净洁净度度级别级别、必要的温湿度、必要的温湿度、设备设备型号、型号、编编号）号）关关键设备键设备准准备备（清洗、（清洗、组组装、校准、装、校准、灭灭菌）方法或操作菌）方法或操作SOPSOP编码编码详细详细的生的生产产步步骤骤、工、工艺艺参数参数说说明（物料核明（物料核对对、预处预处理、加入理、

41、加入顺顺序、序、混合混合时间时间、温度等）、温度等）限度及物料平衡限度及物料平衡待包装待包装产产品的品的贮贮存要求（容器、存要求（容器、标签标签、特殊、特殊贮贮存条件）存条件）4949第八章批生产记录（4） 新增控制要求、强调与工艺规程一致性、明确设计原则、格式要求并提出空白记录的复制与分发控制要求 增加物料信息、生产关键操作、工艺参数及控制范围、设备编号、偏差处理等内容。对每一工序的开始、结束日期、时间提出明确要求5050第八章操作规程和记录（4） 新增文件版本号和变更历史的管理要求（62） 增加设施与设备、物料、文件等三大系统编码管理系统要求。 强调编号（代码）唯一性原则 进一步明确环境监

42、测、变更控制、偏差处理、投诉等操作规程的管理要求5151第八章小结差距文件管理体系需要重建：新版GMP要求、双鹤总体要求、原体系文件管理规程缺欠内容从标准到操作规程、再到记录，都需要增加新的要求5252第九章生产管理 调整：将工艺规程、操作规程、记录调至第八章；工艺用水调至第五章；将中药制剂相关内容调至附录中药制剂生产管理中 增加防止生产过程中的污染和交叉污染措施、生产操作、包装操作等具体内容 其余条款沿用，进一步细化和规范5353第九章生产管理与操作 分分别别建立划分建立划分产产品批次、品批次、编编制批号和确定生制批号和确定生产产日日期的操作期的操作规规程，程，强调强调批号唯一性批号唯一性

43、生生产产日期不得日期不得迟迟于于产产品成型或灌装日期品成型或灌装日期（可以（可以设设定定混合工序日期混合工序日期为为生生产产日期）日期） 明确前清与后清要求，清明确前清与后清要求，清场记录场记录内容增加操作内容增加操作间间编编号号 强调强调偏差避免与偏差避免与处处理理 包装操作包装操作规规程新增程新增“ “四防四防” ”要求：要求：防防污污染、交叉染、交叉污污染、混淆、差染、混淆、差错错，强调强调外包也要有隔离措施外包也要有隔离措施 包装新增包装新增对电对电子子读码读码机的功能机的功能检查检查、印刷、模、印刷、模压压质质量要求、中量要求、中间间控制控制检查检查内容、内容、废废弃包材弃包材销毁销

44、毁及及物料平衡非正常物料平衡非正常时时的的调查调查等要求等要求5454第九章小结差距如偏差管理、物料管理等，仍存在不执行规范性操作情况品种在研发时未解决的技术缺欠，导致现工艺稳定性较差因价格原因，原辅料供应商在缺少评价数据情况下变更，难以保证产品恒定的品质中药材质量不均一、稳定的特殊性，导致生产过程监控压力异常5555第十章质量控制与质量保证 将将9898版第版第7474、7575条二个制度性条款在条二个制度性条款在质质量控制的相关条量控制的相关条款款进进行完善和行完善和细细化；也将化；也将9898版有关供版有关供应应商商7676条、投条、投诉诉的的8181条、条、质质量量报报告的告的8282

45、条，条，变变成一个章成一个章节节来来细细化；化； 对实验对实验室管理增加机构、室管理增加机构、检验检验人人员资质员资质、文件等具体要求，、文件等具体要求，细细化化实验实验室控制的关室控制的关键环节键环节的具体的具体规规范：范：取取样样、检验检验、检检验结验结果超果超标调查标调查（OOSOOS）、留）、留样样、试剂试剂、试试液、培养基和液、培养基和检检定菌的管理、定菌的管理、标标准品与准品与对对照品管理照品管理 根据根据质质量受量受权权人制度人制度，细细化物料与化物料与产产品放行的控制要求品放行的控制要求 强强化了化了稳稳定性考察，提出定性考察，提出持持续稳续稳定性考察定性考察的具体要求的具体要

46、求 详细阐详细阐述述质质保体系的要素保体系的要素: :变变更控制、偏差更控制、偏差处处理、理、纠纠防措施、防措施、产产品品质质量回量回顾顾分析、供分析、供应应商批准与商批准与审计审计、投、投诉诉等等5656第十章质量控制实验室管理 资质：质质量控制量控制负责负责人人资质资质、经验经验 检验检验人人员员至少相关至少相关专业专业中中专专或高中以上，或高中以上，经实经实 践培践培训训、考核、考核 取取样样人人员员：经经授授权权，培，培训训 文件： 记录记录提出提出实验实验室工作室工作记录记录薄薄 数据保存提出数据保存提出趋势趋势分析的方法：数据分析的方法：数据库库 取样：取样操作规程：取取样样方法、

47、工具、器具、方法、工具、器具、样样品量、分品量、分样样方法、存放方法、存放样样品容器品容器类类型和状型和状态态、取、取样样后剩后剩余部分及余部分及样样品的品的处处置和置和标识标识、取、取样样注意事注意事项项（降低（降低风险风险措措施）、施）、贮贮存条件、取存条件、取样样器具的清器具的清洁洁方法和方法和贮贮存要求存要求 实实施指南中：施指南中：6.4.2 6.4.2 取取样样：一般用于逐桶：一般用于逐桶鉴别实验鉴别实验的的样样品不允品不允许许被混合被混合 取取样样方案：方案：1 1、逐一取、逐一取样样：用于：用于鉴别鉴别，2g*n2g*n桶桶 2 2、混合取、混合取样样：微生物限度：微生物限度2

48、0g 20g 、全、全检检40g n40g n1/21/2 +1 +1 3 3、任一包装：、任一包装：50g 50g 留留样样5757第十章质量控制实验室管理 明确明确检验检验方法方法验证验证和确和确认认要求要求 1 1、标标准、方法建立：内控准、方法建立：内控SOPSOP 2 2、方法、方法转转移管理移管理SOPSOP：清：清单单：物料、：物料、辅辅料、料、产产品品检验检验；仪仪器型号、来源；清器型号、来源；清洁验证报洁验证报告、防腐；告、防腐；稳稳定性；安全信息；定性；安全信息；对对照品研究、照品研究、OOSOOS经验经验、试剂试剂来源来源 3 3、方法确、方法确认认与与验证验证SOPSO

49、P：验证验证：新方法、新方法、变变更的方法、法定更的方法、法定标标准未收准未收载载的、法的、法规规规规定定的；的；确确认认：准确度、重复性、系准确度、重复性、系统统适用性、适用性、专专属性等属性等对对可可实现实现性、重性、重现现性做出判断性做出判断 4 4、实实施指南：提出剩余施指南：提出剩余标标准偏差概念准偏差概念RSDRSD：剩余方差的算：剩余方差的算术术平方根：估平方根：估计计真真实值实值 细细化化检验记录检验记录内容内容 1 1、增加依据：、增加依据：标标准、准、检验检验操作操作规规程；程； 2 2、设备编设备编号；号； 3 3、试试液和培养基配制批号；液和培养基配制批号； 4 4、环

50、环境温湿度境温湿度 5 5、检验结检验结果包括果包括观观察情况察情况 所有中所有中间间控制（包括控制（包括车间实验车间实验室中室中间间控制）控制） 实验实验室容量分析用玻璃室容量分析用玻璃仪仪器、器、试剂试剂、试药试药、对对照照品、培养基要求品、培养基要求质质量量检查检查5858第十章质量控制实验室管理 应建立OOS 调查SOP 1 1、过过程：自我复程：自我复验验、他人复、他人复验验1 1、他人复、他人复验验2 2 2 2、调查项调查项目：目：基本基本调查调查：样样品核品核对对、存放条件、存放条件、标标准、准、计计算、数据、算、数据、标标准品、准品、试剂试剂、 试药试药、实验过实验过程、程、

51、仪仪器、人器、人员员、 同期其他同期其他样样品、工品、工艺变艺变化、化、趋势趋势 专业调查专业调查：微生物微生物检验检验操作、取操作、取样样、净净化台有效性、培养基、培养皿、化台有效性、培养基、培养皿、 菌种等等菌种等等 留样：用于稳定性考察的样品不属于留样定定义义：用于：用于质质量追溯或量追溯或调查调查的物料、的物料、产产品品样样品品种种类类：物料（包括内包材）、成品：物料（包括内包材）、成品时时限：原限：原辅辅料内包材料内包材产产品品为为放行后放行后2 2年；成品年；成品为为效期后效期后1 1年年数量：物料：至少数量：物料：至少满满足足鉴别鉴别需要；成品：完成两次全需要；成品：完成两次全检

52、检包装：市售包装、模包装：市售包装、模拟拟包装包装 细化试剂、试液、培养基、检定菌、对照品管理要求5959第十章物料和产品放行 新增物料和产品放行SOP，并要求记录 明确物料的明确物料的验验收收结结果和果和检验结检验结果是放行依据果是放行依据 明确物料放行人必明确物料放行人必须须是是质质量管理部量管理部门门的人的人员员 产产品放行核品放行核实实生生产产工工艺艺、检验检验方法的方法的验证验证状状态态 完成法定完成法定检验检验、审审核核BPRBPR并符合注册工并符合注册工艺艺与与GMPGMP 涉及涉及变变更的完成更的完成变变更程序更程序 有偏差的，完成偏差有偏差的，完成偏差调查调查并作出并作出结论

53、结论 应评应评估其他批偏差估其他批偏差对对本批影响及本批偏差影响本批影响及本批偏差影响 明确明确结论结论后由受后由受权权人或他人人或他人经经授授权权以受以受权权人名人名义义 6060第十章持续稳定性考察 新增231239条：目的：与留目的：与留样样区区别别，是，是为监为监控已上市控已上市药药品效期内品效期内质质量量对对象：市售包装象：市售包装药药品、品、中中间产间产品、特殊情况下具体品、特殊情况下具体问题问题运运输输方案：以某一方案：以某一处处方、方、规规格、批量格、批量为对为对象或年度象或年度计计划形式，划形式，统统筹筹产产品品类别类别、品种、批量、批数、取、品种、批量、批数、取样计样计划等

54、制定周期性划等制定周期性检验检验方案并方案并详细说详细说明；同明；同时对设备设时对设备设施确施确认认、验证验证并并维护维护数量与数量与频频次：至少一个批次，次：至少一个批次，频频次能次能满满足足趋势趋势分析需要分析需要特殊情况：重大特殊情况：重大变变更、重大偏差更、重大偏差 重新加工、返工、回收（重新加工、返工、回收（经过验证经过验证除外）除外）结结果：内部交流同果：内部交流同时时供供药监备查药监备查异常：不符合或异常异常：不符合或异常趋势趋势需需调查调查、评评估、必要估、必要时时召回召回数据：要形成数据：要形成阶阶段性段性结论结论并并报报告、保存，告、保存，产产品品质质量回量回顾顾内容内容6

55、161第十章变更控制 新增，建立新增，建立变变更控制系更控制系统统，对对影响影响产产品品质质量的量的变变更更进进行行评评估和管理。部分估和管理。部分变变更需更需经药监经药监部部门门批准批准方可方可实实施施 目的：防止目的：防止质质量管理部运行中随意量管理部运行中随意变变更更 系系统统：SOPSOP； 范范围围：原原辅辅料、包材、料、包材、标标准、准、检验检验方法、操作方法、操作规规程、厂房、程、厂房、设设施、施、设备设备、仪仪器、生器、生产产工工艺艺、计计算机算机软软件件 流程：流程：申申请请、评评估、估、审审核、批准、核、批准、实实施施计计划、划、调调整、关整、关闭闭） 职责职责：质质量部量

56、部专专人人负责项负责项目目协调协调、变变更小更小组组变变更更评评估：根据性估：根据性质质、范、范围围、对质对质量影响程度（主要、次要）量影响程度（主要、次要） 微小：不微小：不验证验证；一般：要；一般：要验证验证；重大：要；重大：要备备案批准案批准 6262第十章偏差处理 新增，建立偏差处理系统，SOP，流程，评估偏差对产品质量潜在的影响。根据性质、范围、程度进行分类，必要时，对重大偏差进行稳定性考察 增加对偏差处理记录要求，提出处理的质量调查、纠正措施，强调预防。通通过过回回顾顾、数据、数据统计统计等手段等手段进进行偏差行偏差调查调查建立偏差登建立偏差登记记台台账账，便于，便于检检索，每个月

57、索，每个月对对偏差偏差进进行行统计统计分析分析6363第十章纠防措施CAPA 新增建立纠防措施系统；范围：对投诉、召回、偏差、自检或外部检查结果、工艺性能、质量监测趋势进行调查； 新增SOP内容要求，并提出文件控制要求纠纠正：消除已正：消除已发发生的，防止重复出生的，防止重复出现现预预防：消除潜在的，防止防：消除潜在的，防止发发生生矫矫正：采取改正行正：采取改正行动动，立即消除，立即消除发发起起提出提出问题问题并定并定义义进进行行问题调查问题调查制定措施制定措施计计划方案划方案审审核、批准方案核、批准方案实实施施执执行行结结果果评评估判定估判定关关闭闭关关键键点是公司持点是公司持续续改改进进机

58、制的建立并落机制的建立并落实实6464第十章供应商评估和批准 从从104104条条扩扩增一个章增一个章节节，进进一步明确一步明确质质量管理部量管理部门对门对供供应应商的商的权责权责，明确物料的确定原，明确物料的确定原则则、强调评强调评估工作的独立性、估工作的独立性、否决否决权权 明确明确SOPSOP内容内容 专专人人负责负责，评评估人估人员员具具备备相相应应的法的法规规与与专业专业知知识识及及实实践践经经验验 明确明确审计审计内容和管理要求内容和管理要求 必要必要时进时进行小行小试试和和稳稳定性考察定性考察 改改变变供供应应商要商要进进行行质质量量评评估，主要物料要三批估，主要物料要三批验证验

59、证并并稳稳定定性性 建立合格供建立合格供应应商目商目录录并并签订质签订质量量协议协议、建立档案、定期、建立档案、定期审审计计6565第十章产品质量回顾分析与投诉 新增，明确要求、目的和作用、文件要求及基本新增，明确要求、目的和作用、文件要求及基本范范围围，对结对结果果进进行行评评估，提出是否需要估，提出是否需要CAPACAPA或再或再验证验证，并完成整改，并完成整改 投投诉诉与不良反与不良反应应新增新增资资源、源、记录记录、调查调查、处处理要理要求，求，强调强调定期回定期回顾顾管理、管理、应应急与急与报报告管理要求告管理要求基本内容：基本内容：产产品基品基础础信息；有关原信息；有关原辅辅料厂商

60、及料厂商及检验检验情况、情况、中控与成品中控与成品检验检验；质质量偏差信息；量偏差信息；变变更情况；更情况；质质量原因量原因调调查查；稳稳定性定性趋势趋势分析；分析；验证验证或确或确认认情况（关情况（关键设备键设备、设设施、施、工工艺艺）；法）；法规规；CAPACAPA；2020批批统计统计数据或数据或产产品品组组（剂剂型）型）委托生委托生产时书产时书面技面技术协议规术协议规定各方定各方质质量回量回顾顾分析分析责责任任周期每年度周期每年度进进行一次行一次6666第十章小结差距引入的新理念、新管理要求较多，离真正领会核心精髓，差距甚大。需要走出去、请进来管理职能扩大带来对人员的质量、数量增多，因

61、此质量管理的人员成本增加真正做好质量管理，需要公司上下全员支持，共同努力6767第十一章委托生产与检验 新增章新增章节节，提出，提出应签订书应签订书面合同，明确各方面合同，明确各方责责任、委托内任、委托内容及相关技容及相关技术术要求如物料管理、要求如物料管理、过过程控制、取程控制、取样样、记录记录管管理、理、检查检查与与质质量量审计审计、药监监药监监督等督等 法法规规要求：生要求：生产许产许可与注册可与注册 委托方建立管理委托方建立管理SOPSOP，对对受托方受托方资质资质、资资源条件做源条件做质质量量评评估估 技技术转术转移管理要求移管理要求 委托方委托方应对应对生生产产/ /检验检验全全过

62、过程程进进行行监监督督跟班生跟班生产产、抽、抽查查、批、批记录记录、远远程程电电子子监监控控 受托方确保委托方提供的合格物料受托方确保委托方提供的合格物料进进行保行保护护（挪用、（挪用、损损害）害） 受托方受托方应应有有风险风险控制管理控制管理SOPSOP：防交叉、工：防交叉、工艺艺可控可控 合同合同编编制基本原制基本原则则：内容、人：内容、人员员、审审批批6868第十二章产品发运与召回 销售管理改为发运管理，完善内容：零头包装（合箱）应在发运环节进行，外包装表明全部批号，建立合箱记录，保存效期后一年 应制定召回SOP：调查、评估安全隐患严重程度，制定反应级别，按召回办法 专人负责、资源配套、工作独立、随时启动、迅速实施，通报 对召回系统有效性进行评估模拟召回6969第十三章自检 明确质量管理部门组织自检的责任 强调自检结果的后续控制，需提出CAPA 明确自检要预先制定计划实施要求每年至少一次系每年至少一次系统统、全面的自、全面的自检检 提出自检人员的客观独立性要求企企业业指定人指定人员员或外部人或外部人员员、专专家家 明确自检报告具体内容供供应链应链、公用系、公用系统统、设备设备、生、生产计产计划、工划、工艺艺技技术术管理、管理、交叉交叉污污染、染、实验实验室一致性、重室一致性、重现现性、关性、关键键操作及操作及结结果果7070 谢 谢7171