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1、1PharmacokineticsPharmacokinetics2Why do me need to know PK?Optimize drug therapy to obtain a predictable response!(1) Drug of choice(2) How much(3) How often(4) For how long3Definition体内药物体内药物浓度随时浓度随时间变化的间变化的动力学规动力学规律律药物体内处置药物体内处置(Disposition)吸收吸收 (Absorption)分布分布 (Distribution)代谢代谢 (Metabolism)排泄排
2、泄 (Excretion)4药物的体内过程药物的体内过程5第第第第 一一一一 节节节节药物的体内过程药物的体内过程药物的体内过程药物的体内过程 6Drug Transport7一、药物通过细胞膜的方式：一、药物通过细胞膜的方式：简单扩散载体转运l主动转运l易化扩散8简单扩散滤 过载体转运l主动转运l易化扩散91简单扩散简单扩散 (Simple diffusion, Passive diffusion)脂溶性物质直接溶于膜的类脂相而通过脂溶性物质直接溶于膜的类脂相而通过特点：特点： l转运速度与药物脂溶度转运速度与药物脂溶度（Lipid Lipid solubilitysolubility）成正
3、比成正比l顺浓度差，不耗能。顺浓度差，不耗能。l转运速度与浓度差成正比转运速度与浓度差成正比l转运速度与药物解离度转运速度与药物解离度 (pKa) (pKa) 有关有关10酸性药酸性药 (Acidic drug): HA H+ + A 碱性药碱性药 (Alkaline drug): BH+ H+ + B (分子型分子型) 离子障离子障（ion trappingion trapping）： 分子分子 极性低，疏水，溶于脂，可通过膜极性低，疏水，溶于脂，可通过膜 离子离子 极性高，亲水，不溶于脂，不通过极性高，亲水，不溶于脂，不通过 分子越多，通过膜的药物越多分子越多，通过膜的药物越多 分子越少，
4、通过膜的药物越少分子越少，通过膜的药物越少11Ka = H+ A HApKa = pH - log A HA A HA10pH-pKa =酸性药碱性药pH和pKa决定药物分子解离多少pKa-pH12 A + H+HAHAH+ + A A HA10pH-pKa =pH=7pH=411102 105色甘酸钠色甘酸钠 (Cromolyn Sodium)：pKa=2= 107-2 = 105 A HA10pH-pKa = 104-2 = 102总量总量100001总量总量10113 某某人人过过量量服服用用苯苯巴巴比比妥妥（酸酸性性药药）中中毒毒，有有何何办办法法加加速速脑脑内内药药物物排排至至外外周
5、周, ,并并从从尿内排出？尿内排出？( (肾小管重吸收肾小管重吸收 ) )问问 题题14n肠肠黏黏膜膜上上皮皮细细胞胞及及其其它它大大多多数数细细胞胞膜膜孔孔道道4 48 8（=10=10 1010m m ），仅仅水水、尿尿素素等等小小分分子子水水溶溶性性物物质质能能通通过过，分子量分子量100100者即不能通过者即不能通过2. 滤过滤过（Filtration）水溶性小分子药物通过细胞膜的水水溶性小分子药物通过细胞膜的水通道，受流体静压或渗透压的影响通道，受流体静压或渗透压的影响15n肾小球毛细血管内皮孔道约40，除蛋白质外，血浆中的溶质均能通过163主动转运主动转运 (Active tran
6、sport)需依赖细胞膜内特异性载体转运，需依赖细胞膜内特异性载体转运，如如 5-氟脲嘧啶、甲基多巴等氟脲嘧啶、甲基多巴等特点：特点：逆浓度梯度，耗能逆浓度梯度，耗能特异性（选择性）特异性（选择性）饱和性饱和性竞争性竞争性174易化扩散易化扩散 (Facilitated diffusion; Carrier-mediated diffusion)需特异性载体需特异性载体如：如：Glucose, Iron, 5-fluorouracil, calcium, lead顺浓度梯度，不耗能顺浓度梯度，不耗能18药物的体内过程药物的体内过程药物的体内过程药物的体内过程Absorption, Distri
7、bution, Absorption, Distribution, Metabolism and ExcretionMetabolism and Excretion191吸收 (Absorption)：从给药部位进入全身循环(1) 口服给药 (Oral ingestion)吸收部位l停留时间长，经绒毛吸收面积大l毛细血管壁孔道大，血流丰富lpH5-8，对药物解离影响小主要在小肠20 胃肠道各部位的吸收面大小(m(m2 2) ) l l口腔口腔 0.5-l .00.5-l .0l l直肠直肠 0.020.02l l胃胃 0.1-0.20.1-0.2l l小肠小肠 100100l l大肠大肠 0.
8、04-0.070.04-0.07Fick扩散律 （Ficks Law of Diffusion）流量 (单位时间分子数) = 面积 通透系数厚度21GI tract factors affecting absorption胃酸stomach Acid微生物群microflora蠕动度motility消化酶digestive enzymes稀释dilution22代谢代谢代谢粪粪作用部位作用部位检测部位检测部位肠壁肠壁吸收过程是药物从用药部位进入体内检测部位吸收过程是药物从用药部位进入体内检测部位门静脉门静脉首过消除首过消除(First pass eliminaiton)23(2) 静脉注射给药
9、静脉注射给药(Intravenous) 直接将药物注入血管直接将药物注入血管(3) 肌肉注射和皮下注射肌肉注射和皮下注射 (Intramuscular and subcutaneous injection)被动扩散过滤，吸收快而全被动扩散过滤，吸收快而全毛细血管壁孔半径毛细血管壁孔半径40，大多水溶，大多水溶性药可滤过性药可滤过2425(4) 呼吸道吸入给药呼吸道吸入给药 (Inhalation) 气体和挥发性药物（全麻药）直接进气体和挥发性药物（全麻药）直接进入肺泡，吸收迅速入肺泡，吸收迅速肺泡表面积大（肺泡表面积大（100-200m2）血流量大血流量大(肺毛细血管面积肺毛细血管面积80 m
10、2 )(5) 经皮给药经皮给药 (Transdermal) 脂溶性药物可通过皮肤进入血液。脂溶性药物可通过皮肤进入血液。 硝苯地平贴皮剂、硝酸甘油。硝苯地平贴皮剂、硝酸甘油。262. 分布分布 (Distribution)药物从血循到达作用、储药物从血循到达作用、储存、代谢、排泄等部位存、代谢、排泄等部位27l脂溶度l局部 pH 和药物离解度l毛细血管通透性l组织通透性l转运蛋白量l血流量和组织大小 l血浆蛋白和组织结合Factors modulating drug distribution:28血浆蛋白结合血浆蛋白结合(Plasma protein binding)DPPTKD +DDl可逆
11、性（Reversible equilibriumeversible equilibrium），结合量与D、PT和KD有关l可饱和性（SaturableSaturable）lDP不能通过细胞膜l非特异性和竞争性 (Nonspecific & competitiveNonspecific & competitive）DP DP29A 药：90%B 药：90%80%竞争血浆蛋白结合30血脑屏障血脑屏障 (Blood-brain barrier, BBB)由毛细血管壁和N胶质细胞构成31n大分子、脂溶度低、大分子、脂溶度低、DP不能通过不能通过n有中枢作用的药物脂溶度一定高有中枢作用的药物脂溶度一定高
12、n也有载体转运，如葡萄糖可通过也有载体转运，如葡萄糖可通过n可变：炎症时，通透性可变：炎症时，通透性，大剂量，大剂量青霉素有效青霉素有效血脑屏障血脑屏障 (Blood-brain barrier, BBB)32胎毛细血管内皮对药物转运的选择性脂溶度、分子大小是主要影响因素 (MW 600易通过；1000 不能)母血pH = 7.44; 胎血pH=7.30。弱碱性药物在胎血内易离解胎盘有代谢（如氧化）药物的功能转运方式和其它细胞相同：简单扩散大多数药物均能进入胎儿胎盘屏障 （Placental barrier）333. 代谢（生物转化代谢（生物转化, Metabolism, Biotransfo
13、rmation）：）：部位：部位：主要在肝脏，其它主要在肝脏，其它如胃肠、肺、皮肤、肾如胃肠、肺、皮肤、肾步骤：步骤：分两步反应分两步反应34 I期反应（Phase I）：氧化、还原、水解引入或脱去基团(-OH、-CH3、-NH2、-SH)II期反应（Phase II）：内源性葡萄糖苷酸、硫酸、醋酸等与药物或I期反应的代谢物结合生成极性很高的代谢产物35代代 谢谢I期期II期期药物药物结合结合药物药物无活性无活性 活性活性 或或 结合结合结合结合药物药物亲脂亲脂 亲水亲水 排泄36药物氧化代谢 (Oxidation)l细胞色素P450单氧化酶系37CYP1A1/2CYP1B1CYP2A6CYP
14、2B6CYP2E1CYP3A4/5/7CYP2C19CYP2C9CYP2C8Non-CYP enzymesCYP 2D638l药酶诱导药酶诱导 (Induction)(Induction)：苯巴比：苯巴比妥、利福平，环境污染物，如苯妥、利福平，环境污染物，如苯丙芘等丙芘等 光面肌浆网增生导致自身耐受性光面肌浆网增生导致自身耐受性或交叉耐受性或交叉耐受性l药酶抑制药酶抑制 (Inhibition)(Inhibition)：西米替：西米替丁、普罗地芬等竞争酶的代谢途径丁、普罗地芬等竞争酶的代谢途径39利福平诱导利福平诱导CYP2C19活性，促进美芬妥英代谢活性，促进美芬妥英代谢EMEM尿尿 R/S
15、 美芬妥因比值美芬妥因比值尿排泄尿排泄4-羟美芬妥因羟美芬妥因 (mmol)2404. 排泄排泄 (Excretion)：肾脏（主要）肾脏（主要）消化道消化道肺肺皮肤皮肤唾液唾液乳汁等乳汁等途径途径41主动分泌(Active Secretion) 被动重吸收(Passive reabsorption) 滤过(Filtration) Kidney42Kidney 酸性 碱性99%的H20和脂溶性药物尿尿1ml/min肾小球滤过率肾小球滤过率 (GFR)125ml/min血浆流量血浆流量650ml/min 滤过 主动分泌 重吸收43LiverGutFeces excretionPortal vei
16、n胆汁排泄(biliary excretion)和肝肠循环(Enterohepatic recycling)Bile duct44第第 二二 节节速率过程速率过程45 药物的体内过程导致在不同药物的体内过程导致在不同器官、组织、体液间的药物浓度器官、组织、体液间的药物浓度随时间变化而改变，此动态的药随时间变化而改变，此动态的药物转运和转化过程，称为动力学物转运和转化过程，称为动力学过程或速率过程。过程或速率过程。定义定义46一、药物浓度时间曲线 给药后随着时间的改变血药浓度随之不断变化，给药后随着时间的改变血药浓度随之不断变化，给药后随着时间的改变血药浓度随之不断变化，给药后随着时间的改变血药浓度随之不断变化，以时间为横坐标，药物浓度以时间为横坐标，药物浓度以时间为横坐标，药物浓度以时间为横坐标，药物浓度( ( ( (或对数浓度，或对数浓度，或对数浓度，或对数浓度，logarithm concentrationlogarithm concentrationlogarithm concentrationlogarithm concentration，log C )log C )log C
