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1、药物制剂新技术与药物递送系统药物制剂新技术与药物递送系统一、一、 固体分散技术固体分散技术概概念念：一一种种难难溶溶型型药药物物以以分分子子、胶胶态态、微微晶晶或或无无定定型型状状态态，分分散散在在另另一一种水溶性材料中或难溶性、肠溶性材料中呈固体分散体。种水溶性材料中或难溶性、肠溶性材料中呈固体分散体。固固体体分分散散技技术术已已成成为为提提高高难难溶溶性性药药物物溶溶出出度度、生生物物利利用用度度以以及及制制备备高高效效、速速效效制制剂剂的的新新技技术术。联联苯苯双双酯酯丸丸、复复方方炔炔诺诺孕孕酮酮丸丸等等市市售售产产品品是是采采用用固固体分散体技术制备的。体分散体技术制备的。 作用：作
2、用：增加难溶性药物溶出度、提高生物利用度、降低给药剂量；增加难溶性药物溶出度、提高生物利用度、降低给药剂量；使用难溶性或肠溶性载体材料，制备具有缓释、控释作用的固体制剂；使用难溶性或肠溶性载体材料，制备具有缓释、控释作用的固体制剂；通过载体的包蔽作用，延缓药物的水解和氧化；通过载体的包蔽作用，延缓药物的水解和氧化；掩盖药物的不良气味和刺激性；掩盖药物的不良气味和刺激性；降低药物的毒副作用；降低药物的毒副作用；使液体药物固体化使液体药物固体化缺点缺点：药物含量不可能太高；贮存过程中会逐渐老化：药物含量不可能太高；贮存过程中会逐渐老化载体材料载体材料1、水溶性载体材料水溶性载体材料聚乙二醇类聚乙二
3、醇类 PEG聚维酮类聚维酮类 PVP表面活性剂类：表面活性剂类：Poloxamer 188 有机酸类：枸橼酸、酒石酸、琥珀酸、胆酸、脱氧胆酸有机酸类：枸橼酸、酒石酸、琥珀酸、胆酸、脱氧胆酸糖类与醇类：半乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇糖类与醇类：半乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇2、难溶性载体材料、难溶性载体材料纤维素类：乙基纤维素纤维素类：乙基纤维素 聚丙烯酸树脂类聚丙烯酸树脂类 其他类：胆固醇、棕榈酸甘油酯、胆固醇硬脂酸酯、巴西棕榈酸等其他类：胆固醇、棕榈酸甘油酯、胆固醇硬脂酸酯、巴西棕榈酸等3、肠溶性载体材料肠溶性载体材料 纤维素类：纤维素类：CAP、HPMCP、CMEC 聚丙烯酸树
4、脂类聚丙烯酸树脂类（三）（三） 常用的固体分散技术常用的固体分散技术1.熔融法熔融法载体加热熔融载体加热熔融+药物药物混合混合骤冷固化骤冷固化固体分散体固体分散体（熔点低的载体）（熔点低的载体） （多个晶核迅速形成）（多个晶核迅速形成）2.溶剂法（共沉淀法）溶剂法（共沉淀法）载体载体+药物药物+有机溶媒有机溶媒溶解溶解除去溶媒除去溶媒共沉淀的固体分散体共沉淀的固体分散体（熔点高的载体）（熔点高的载体）3.溶剂溶剂-熔融法熔融法药物药物 + 溶剂溶剂 溶解溶解+熔融的载体熔融的载体混合混合骤冷固化骤冷固化（小剂量液体药物）（少量）（小剂量液体药物）（少量）4.溶剂溶剂-喷雾（冷冻）干燥法喷雾（冷
5、冻）干燥法 药物药物+载体载体+溶剂溶剂溶解溶解喷雾干燥喷雾干燥5.溶剂溶剂-冷冻干燥法冷冻干燥法药物药物+载体载体+溶剂溶剂溶解溶解冷冻干燥冷冻干燥6.研磨法研磨法药物药物 + 载体载体 研磨研磨 固体分散体固体分散体（小剂量药物）（小剂量药物） （降低药物的粒度，药物与载体氢键结合）（降低药物的粒度，药物与载体氢键结合）（四）（四） 固体分散体的类型固体分散体的类型1. 简单低共熔混合物（熔融法易得）简单低共熔混合物（熔融法易得）2. 固体溶液（熔融法可得）固体溶液（熔融法可得）3. 共沉淀物（溶剂法易得）共沉淀物（溶剂法易得）（五）（五） 固体分散体的物象鉴定固体分散体的物象鉴定1.溶溶
6、解解度度及及溶溶出出速速率率；2.热热分分析析法法；3.X射射线线衍衍射射法法；4.红红外外光光谱谱法法；5.核磁共振法核磁共振法布洛芬、PVP及其共沉淀物的DSC曲线1为布洛芬；2为PVP；3为布洛芬-PVP共沉淀物 硝苯地平-PVPK30固体分散体的X-衍射图a)硝苯地平，b)PVPK30，c)硝苯地平与PVPK30的物理混合物，d)硝苯地平固体分散体 （六）、固体分散体的速效与缓释原理（六）、固体分散体的速效与缓释原理1、速效原理、速效原理 药物的分散状态：药物的分散状态：(1)分子状态分散分子状态分散 (2)胶体、无定型、微晶胶体、无定型、微晶药物溶出速度：分子状态分散药物溶出速度：分
7、子状态分散胶体、无定型胶体、无定型微晶微晶 载体材料对药物溶出的促进作用载体材料对药物溶出的促进作用(1) 载体材料提高药物的可润湿性载体材料提高药物的可润湿性 可溶性载体可溶性载体PVP、PEG(2) 载体材料保证了药物的高度分散性载体材料保证了药物的高度分散性(3) 载体材料对药物有抑晶性载体材料对药物有抑晶性2、 缓释原理缓释原理疏水性、脂质类载体材料形成网状骨架结构减缓药物溶出和释放疏水性、脂质类载体材料形成网状骨架结构减缓药物溶出和释放二、二、 包合技术包合技术包合技术包合技术是指一种分子被包藏于另一种分子的空穴结构内，形成是指一种分子被包藏于另一种分子的空穴结构内，形成包包合物合物
8、（inclusion compound)的技术。的技术。包合物包合物主分子主分子host包合材料包合材料客分子客分子guest药物药物溶解度、稳定性、生物利用度提高，溶解度、稳定性、生物利用度提高，刺激性、毒副作用降低刺激性、毒副作用降低液体药物粉末化，不良气味被掩盖液体药物粉末化，不良气味被掩盖释放速率可调节释放速率可调节药物要求药物要求：原子数：原子数5；稠环数；稠环数5； MW100400；熔点；熔点250C 溶解度溶解度1g），），需服用很大剂量，不方便。需服用很大剂量，不方便。2. 半半衰衰期期很很短短（24h）（）（安定例外）。安定例外）。3. 治疗窗很小的药物，需精密调节剂量，易
9、出危险。治疗窗很小的药物，需精密调节剂量，易出危险。4. 不不溶溶于于胃胃肠肠道道内内或或不不能能有有效效吸吸收收的的药药物物，吸吸收收受受溶溶出出限限制制，吸收少。吸收少。5. 具有特定吸收部位的药物。（维生素具有特定吸收部位的药物。（维生素B2），），吸收不完全。吸收不完全。6. 抗生素类药物，抗菌效果依赖于峰浓度。抗生素类药物，抗菌效果依赖于峰浓度。（五）常见的缓控释制剂（五）常见的缓控释制剂1. 抗心律失常药抗心律失常药Anti-arrhythmia2. 抗心绞痛药抗心绞痛药Anti-angina cordis3. 抗高血压药抗高血压药Anti-hypertensive agent4.
10、 抗哮喘药抗哮喘药Anti-asthmatic agent5. Antihistamine, anti-allergic agent抗组织胺药抗组织胺药6. Antipyretic and analgesic解热镇痛解热镇痛7. 抗癫痫药抗癫痫药Anti-epileptic, anti-wnvulsant8. 抗溃疡药抗溃疡药Anti-ulcerative9. Potassium chloride, Ferrous sulfate 10. Hormone激素（慎用）激素（慎用）泼尼松等不能做成缓释剂，会导致机体内器官萎缩泼尼松等不能做成缓释剂，会导致机体内器官萎缩11. Anti-blotic
11、抗生素（慎用）抗生素（慎用）抗菌类药物，由于其抗菌效果依赖于峰浓度，故一般不宜制成缓控释制剂抗菌类药物，由于其抗菌效果依赖于峰浓度，故一般不宜制成缓控释制剂12. Anti-depressant抗忧郁药抗忧郁药Anti-psychotic抗精神失常药抗精神失常药Lithium carbonate Li2CO3抗躁狂抗躁狂（六）（六） 缓释、控释制剂释药原理和方法缓释、控释制剂释药原理和方法1、 溶出原理溶出原理Noyes-Whitney溶出速度公式：溶出速度公式：dc / dt = S D (Cs-C) / Vh 制制成成溶溶解解度度小小的的盐盐或或酯酯（如如青青霉霉素素普普鲁鲁卡卡因因盐盐或
12、或二二苄苄基基乙乙二二胺胺盐盐、睾睾丸丸素丙酸酯或庚酸酯等）素丙酸酯或庚酸酯等） 与与高高分分子子化化合合物物生生成成难难溶溶性性盐盐（如如N-甲甲基基阿阿托托品品鞣鞣酸酸盐盐等等、鱼鱼精精蛋蛋白白锌锌胰岛素、海藻酸与毛果芸香碱的盐（眼用）等）胰岛素、海藻酸与毛果芸香碱的盐（眼用）等） 控制粒子大小（粒子大小适当增大）控制粒子大小（粒子大小适当增大） 将将药药物物包包藏藏于于溶溶蚀蚀性性骨骨架架中中（脂脂肪肪、蜡蜡类类为为基基质质，释释放放速速度度与与脂脂肪肪酸酸酯酯被水解的难易有关）被水解的难易有关） 将将药药物物包包藏藏于于亲亲水水性性高高分分子子骨骨架架中中（亲亲水水性性高高分分子子材材
13、料料为为骨骨架架制制成成片片剂剂，高高分分子子材材料料吸吸水水膨膨胀胀形形成成凝凝胶胶层层，药药物物通通过过凝凝胶胶层层扩扩散散到到表表面面而而溶溶于于体体液液中）中）2、扩散原理、扩散原理Ficks扩散第一定律：扩散第一定律：dM / dt = A D K C / L包衣包衣:（1）水不溶性膜材包衣（如乙基纤维素包衣的微囊或小丸）水不溶性膜材包衣（如乙基纤维素包衣的微囊或小丸）（2）包包衣衣膜膜中中含含有有部部分分水水溶溶性性聚聚合合物物（如如乙乙基基纤纤维维素素（不不溶溶）与与甲甲基基纤纤维维素素（可溶）混合包衣，药物从水溶性材料溶解形成的小孔中扩散）（可溶）混合包衣，药物从水溶性材料溶解
14、形成的小孔中扩散） 水水不不溶溶性性骨骨架架片片(骨骨架架形形成成弯弯曲曲的的孔孔道道，药药物物从从孔孔道道中中扩扩散散，释释放放符符合合Higuchi方程方程) 增加粘度以减少扩散速率（注射剂、液体药剂）增加粘度以减少扩散速率（注射剂、液体药剂） 制成微囊（微囊膜的厚度、微孔的孔径及弯曲度等决定药物的释放速率）制成微囊（微囊膜的厚度、微孔的孔径及弯曲度等决定药物的释放速率） 制成植入剂（不溶性药物埋植给药）制成植入剂（不溶性药物埋植给药） 制成药树脂（解离型药物）制成药树脂（解离型药物） 制成乳剂（水溶性药物制成制成乳剂（水溶性药物制成w/o乳剂）乳剂）3、溶蚀与扩散、溶出结合、溶蚀与扩散、
15、溶出结合4、渗透压原理、渗透压原理（零级释药，均匀恒速，与（零级释药，均匀恒速，与pH无关）无关）5、离子交换作用、离子交换作用（七）、（七）、 缓释、控释制剂的设计缓释、控释制剂的设计1、影响口服缓释、控释制剂的设计的因素、影响口服缓释、控释制剂的设计的因素理化因素：理化因素： 剂量大小剂量大小 pKa、解离度、水溶性解离度、水溶性 分配系数分配系数 稳定性稳定性2. 设计要求设计要求1）生生物物利利用用度度：为为普普通通制制剂剂的的80%-120%，（胃胃与与小小肠肠吸吸收收）12小小时时，（大肠也吸收）（大肠也吸收）24小时服一次。小时服一次。2）峰峰浓浓度度(Cmax)与与谷谷浓浓度度
16、(Cmin)之之比比小小于于或或等等于于普普通通制制剂剂，即即波波动动百百分分数数要要小小。（半半衰衰期期短短、治治疗疗指指数数窄窄的的药药物物）12小小时时服服一一次次，（半半衰衰期期长长、治疗指数宽的药物）治疗指数宽的药物）24小时服一次。小时服一次。生物因素：生物因素：生物半衰期生物半衰期 吸收吸收 代谢代谢（八）、缓释、控释制剂的处方和制备工艺（八）、缓释、控释制剂的处方和制备工艺1、骨架型缓释、控释制剂、骨架型缓释、控释制剂骨骨架架型型制制剂剂是是指指药药物物和和一一种种或或多多种种惰惰性性固固体体骨骨架架材材料料通通过过压压制制或或融融合合技技术术制制成片状、小粒或其它形式的制剂。成片状、小粒或其它形式的制剂。（1） 凝胶骨架片凝胶骨架片亲亲水水性性聚聚合合物物遇遇水水或或消消化化液液后后，骨骨架架膨膨胀胀，形形成成凝凝胶胶屏屏障障而而控控制制药药物物的的溶溶出出速速度度，达达到到缓缓释释或或控控释释的的作作用用。遇遇水水形形成成凝凝胶胶后后，药药物物可可通通过过凝凝胶胶层层扩扩散散释释放放，也也可可随随着着凝凝胶胶层层的的逐逐步步溶溶蚀蚀而而释释放放。凝凝胶胶全全部部溶溶
