第七章细胞因子

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1、第七章细胞因子演示文稿第一页，共五十页。优选第七章细胞因子Ppt第二页，共五十页。第七章第七章 细胞因子细胞因子细胞因子（cytokines）是由细胞合成分泌的一类低分子量可溶性蛋白质或多肽，具有调节免疫、细胞增殖和胚胎发育等多方面的生物活性第三页，共五十页。第一节第一节 细胞因子总论细胞因子总论第二节第二节 细胞因子受体细胞因子受体第四页，共五十页。第一节第一节 细胞因子总论细胞因子总论一、细胞因子分类一、细胞因子分类二、细胞因子结构特点二、细胞因子结构特点三、细胞因子作用特点三、细胞因子作用特点四、细胞因子调控四、细胞因子调控第五页，共五十页。一、细胞因子分类一、细胞因子分类 干扰素（干扰

2、素（interferon, IFN） 包括 IFN-、 IFN- 和 IFN-来源来源IFN-： 白细胞IFN- ：成纤维细胞IFN-： T 淋巴细胞和自然杀伤细胞（NK）1. 按习惯命名按习惯命名第六页，共五十页。 炎症细胞因子炎症细胞因子广义：广义：所有与炎症反应有关的细胞因子，如造血细胞生长因子、干扰素、淋巴因子、单核因子、化学趋化因子等狭义：狭义：机体抗感染抗肿瘤防御中起重要作用的细胞因子，如 TNF-（肿瘤坏死因子 ，tumor necrosis factor） 、 TNF-、IL-1、 IL-1、 IL-6 和 MIF 等第七页，共五十页。来源来源TNF-：主要是单核/巨噬细胞TN

3、F-：T、B 淋巴细胞IL-1： 巨噬细胞IL-6： 单核/巨噬细胞、成纤维细胞、内皮细胞及 T 淋巴细胞MIF： 巨噬细胞、腺垂体IL-14、IL-17 等第八页，共五十页。 淋巴细胞因子淋巴细胞因子淋巴细胞因子是一组参加细胞免疫调节的细胞因子，主要指白细胞介素，简称白介素（interleukin, IL）IL 在机体对抗外来微生物入侵中起重要作用，主要参与激活、刺激淋巴细胞和粒细胞的增殖和分化IL 主要包括 IL-2、IL-4、IL-5、IL-9、IL-10、 IL- 13、 IL-14、 IL-17第九页，共五十页。人 IL-10 单体人 IL-2第十页，共五十页。 巨噬细胞因子巨噬细胞

4、因子来源于单核/巨噬细胞（炎症细胞因子除外），主要包括 IL-12、IL-15 等，刺激 T 淋巴细胞另外还包括 HGF 和 IL-1 受体拮抗因子（IL-1ra）第十一页，共五十页。 化学趋化因子化学趋化因子化学趋化因子（chemokine）是一类具有活化白细胞和化学趋化作用的细胞因子有两类有两类趋化因子趋化因子 包括血小板因子 4（PF4）、IL-8、中性粒细胞活化肽-2（NAP-2）、黑色素生长刺激活性因子（MGSA）或称为生长相关蛋白（GRO、GRO、 GRO ） 趋化因子趋化因子 包括巨噬细胞炎症蛋白（如 MIP-1、MIP-1），单核细胞趋化蛋白（如 MCP-1、MCP-2、MCP

5、-3、RANTES 即 MCP-2）和 IL-16 第十二页，共五十页。 转化生长因子转化生长因子 转化生长因子 （TGF- ）是一组对生长起负调控作用的细胞因子。这是一个大的家族，包括 TGF- 15、活化素（activins）、骨形态生成蛋白（bone morphogenetic protein, BMP 27）、抑制素（inhibins）、Muller 抑制物（Mullerian inhibitory substance ）等本组中 BMP 最为复杂，主要来源于成骨细胞，其他因子来源于成纤维细胞和血细胞（血小板、单核细胞、淋巴细胞）第十三页，共五十页。第十四页，共五十页。 细胞生长因子细

6、胞生长因子细胞生长因子是指具有促进细胞增殖分裂作用的细胞因子，根据效应细胞的不同可分成几个亚类第十五页，共五十页。 造血细胞生长因子造血细胞生长因子 因为能促进造血祖细胞集落形成，所以又称集落刺激因子（CSF）。根据所作用的定向造血细胞祖系不同，可分为粒单系集落刺激因子（GM-CSF）、粒系集落刺激因子（G-CSF）、单核集落刺激因子（M-CSF）、多系集落刺激因子（Multi-CSF）。此外还有红细胞生成素（EPO）、巨核细胞生长因子（MF）、刺激 B 淋巴细胞系增殖的 IL-7、作为 IL-3 协同因子的 IL-11 和干细胞因子（SCF） 其他细胞生长因子其他细胞生长因子 包括神经生长因

7、子（NGF）、表皮生长因子（EGF）、成纤维细胞生长因子（FGF）、胰岛素样生长因子（IGF）、血小板源生长因子（PDGF）、肝细胞生长因子（HGF）等第十六页，共五十页。人 GM-CSF第十七页，共五十页。 IFN 家族家族 包括 IFN-、 IFN- 和 IFN-，一级结构具有一定程度的同源性 TNF 家族家族 包括 TNF- 和 TNF-，同源性为 30% IL 家族家族 除 IL-3 外包括 IL-117 以及大多数淋巴细胞因子和单核细胞因子 CSF 家族家族 包括 CM-CSF、 Multi-CSF（IL-3）、G-CSF、M-CSF、EPO、MF，现统称造血细胞生长因子2. 按结构

8、特点按结构特点此分类法把一些一级结构有相似性的细胞因子归类在一起第十八页，共五十页。 TGF家族家族 包括 TGF、活化素和 BMP 三大组和一些远系成员如抑制素 EGF 家族家族 包括 EGF、TGF-、VGF（牛痘病毒生长因子）、HB-EGF（肝素结合的 EGF）、两性调节素（amphiregulin, AR ）、BTC（betacellulin）以及 EGF 相关肽（EGF-related peptides ）等，有 3040% 同源性 FGF 家族家族 包括酸性 FGF（FGF-1）和碱性 FGF（FGF-2），还包括 FGF-39 等 IGF 家族家族 包括胰岛素及其类似物胰岛素样生

9、长因子（IGF-、 IGF-） PDGF 家族家族 包括 PDGF-AB、PDGF-AA、PDGF-BB第十九页，共五十页。3. 按功能特点分类按功能特点分类 造血细胞因子造血细胞因子 主要刺激血细胞的增殖和分化，如 CSF、EPO 和 SCF 干扰素干扰素 主要为抗病毒活性，刺激主要组织相容性抗 原表达和巨噬细胞抗感染免疫 淋巴因子淋巴因子 主要刺激淋巴细胞反应 单核因子单核因子 主要为单核细胞产生，并调节单核细胞活 性 化学趋化因子化学趋化因子 主要诱生化学趋化物质 其他细胞因子其他细胞因子 不能归入上述各组的细胞因子这是一种较新的分类方法，把功能相近的细胞因子归类在一起，分 6 类。但有

10、些细胞因子由于功能太复杂，无法归入这种分类方法第二十页，共五十页。二、细胞因子结构特点二、细胞因子结构特点细胞因子分子量较小, 一般是单链, 少数情况为二聚体。修饰成分常见的是糖基化（影响细胞因子的稳定性）细胞因子构象较为紧密，有的甚至以 螺旋为主要结构。因此可以根据细胞因子内 螺旋是否占主导地位把细胞因子分成两种结构类型第二十一页，共五十页。 非螺旋性细胞因子非螺旋性细胞因子 螺旋不占主导地位，如 EGF 螺旋性细胞因子螺旋性细胞因子 分子内以 螺旋为主要构象，作为分子的核心结构，如 IL-6、HGF、GM-CSF、白血病抑制因子（LIF）等。这些细胞因子通常有 4 段主要的 螺旋，分别称为

11、 A、B、C、D 螺旋，部分细胞因子还有第 5、6 段 螺旋细胞因子的两种结构类型细胞因子的两种结构类型第二十二页，共五十页。根据螺旋性细胞因子的具体结构特点可再分成两个亚型根据螺旋性细胞因子的具体结构特点可再分成两个亚型 短链组和长链组细胞因子短链组和长链组细胞因子 二者区别在于肽链的长短、 螺旋的长短和螺旋之间的夹角短链组细胞因子：短链组细胞因子：由 105145 个氨基酸组成，每个 螺旋约含 15 个氨基酸残基，A、D 螺旋和 B、C 螺旋之间夹角较大，约 35。如 GM-CSF、M-CSF、IL-2、IL-4、IL-5、IL-3、IL-7、IL-9 和 SCF 等长链组细胞因子：长链组

12、细胞因子：含大约 200 个氨基酸，每个 螺旋约由 25 个氨基酸残基构成， A、D 螺旋和 B、C 螺旋之间夹角较小，约 18。如 G-CSF、LIF、IL-6、EPO、血小板生成素（thrombopoietin, TPO）、肿瘤抑制素（OSM）、IL-11、IL-12 和促睫状神经营养细胞因子（CNTF）等第二十三页，共五十页。GM-CSF的空间结构第二十四页，共五十页。 干扰素样细胞因子干扰素样细胞因子干扰素样细胞因子的 螺旋长度与短链组细胞因子相似，但是螺旋的紧密度与长链组类似第二十五页，共五十页。三、细胞因子作用特点三、细胞因子作用特点细胞因子为多肽类活性物质，能在细胞之间传导信号。

13、细胞因子与其受体有很高的亲和力，而且细胞因子的效应可以是远距离作用，也可以是短距离作用1. 多途径作用多途径作用细胞因子都是可溶性的，故可以通过机体内体液在细胞间交流信息。也有很多细胞因子具有与肝素、硫酸肝素或基质蛋白等细胞外基质相结合的功能区，可以结合于细胞外基质（ECM）上，ECM 常粘附许多细胞，这样细胞因子就可转导复杂的细胞结构信息第二十六页，共五十页。大量细胞因子结合到 ECM 有助于信号分子的大量贮存，防止信号分子的流失，使细胞即使在没有新蛋白合成情况下，也可在与同类基质接触时利用贮存的细胞因子。所以细胞因子与基质结合有很重要的作用，表现在 加快细胞外信号作用 转导信号 记忆功能

14、调节细胞增殖 第二十七页，共五十页。2. 多功能性多功能性多功能性（pleiotropy）是指一种细胞因子作用于不同的靶组织或细胞，可表现出多种不同效应，甚至截然相反的功能。如 EGF 可以促使包括表皮细胞在内的很多细胞的增殖分裂，却抑制毛囊细胞的分裂；IL-1属于炎症细胞因子，协助其他因子刺激 T、B 细胞增殖，对神经细胞却有诱导凋亡的作用第二十八页，共五十页。重叠性（redundancy）是指结构或来源方面均无同源性的细胞因子却对有些靶细胞有相同的效应。如 HB-EGF（肝素结合EGF）和 FGF 有刺激成纤维细胞生长的活性；HGF、IL-6 和 EGF 均能刺激肝细胞的增殖3. 重叠性重

15、叠性第二十九页，共五十页。有些细胞因子可加强其他细胞因子的作用，这种协同作用甚至可以决定另一种细胞因子的活性。如 IL-11协助 IL-3 刺激巨核细胞等造血细胞的生长，IL-11 协助 IL-4 则刺激淋巴细胞生长；TGF-抑制成纤维细胞的生长，但在 PDGF 存在时，则促进成纤维细胞生长4. 协同性协同性第三十页，共五十页。细胞因子在生物体内参与多种生理和病理过程，并涉及多种疾病发病机制5. 参与生理和病理过程参与生理和病理过程第三十一页，共五十页。四、细胞因子调控四、细胞因子调控细胞因子在体内能进行有系统的协同或拮抗作用，其原因之一就是细胞因子合成与分泌的系统性调控及其他因素的调控第三十

16、二页，共五十页。1. 自分泌与旁分泌调控自分泌与旁分泌调控细胞内自分泌细胞内自分泌 (internal autocrine): 有些细胞因子缺少向细胞外分泌所需的信号肽，从而留在细胞内发生作用。如 IL-6、CSF 等自分泌自分泌（autocrine）：细胞分泌的因子作用于自身细胞或同类细胞旁分泌旁分泌（paracrine）： 细胞分泌的因子作用于邻近其他种类的靶细胞内分泌内分泌（endocrine）：细胞因子通过血液循环对其他组织细胞进行远距离调控第三十三页，共五十页。第三十四页，共五十页。 糖皮质激素糖皮质激素受糖皮质激素调节的细胞因子有 4 类： 能够非特异性激活内皮细胞的细胞因子； 特异性激活内皮细胞的细胞因子； 激活和延长嗜酸性粒细胞寿命的细胞因子； 刺激其他细胞向上皮细胞运动的细胞因子。这些细胞因子均受糖皮质激素的抑制糖皮质激素的作用机制比较复杂，可以在转录水平和转录后水平 2. 其他因素的调控其他因素的调控第三十五页，共五十页。 脂肪酸脂肪酸细胞因子虽具有很重要的作用，但过量产生却是有害的，可以造成急慢性炎症、自身免疫性疾病、动脉粥样硬化和肿瘤等白细胞膜中的 -3 或 -