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1、肿瘤免疫学基瘤免疫学基础1.v肿瘤免疫学：研究瘤免疫学：研究肿瘤的抗原性、机体瘤的抗原性、机体对肿瘤的免疫瘤的免疫应答、机体的免疫功能与答、机体的免疫功能与肿瘤瘤发生生发展的相互关系以及展的相互关系以及肿瘤的免疫瘤的免疫诊断断和免疫防治等的科学。和免疫防治等的科学。v研究目研究目标：阐明宿主与明宿主与肿瘤的免疫学关瘤的免疫学关系；系；利用免疫反利用免疫反应实现对肿瘤的瘤的诊断、断、预防和治防和治疗。 2.学学习内容内容v肿瘤抗原与瘤抗原与肿瘤的免疫原性瘤的免疫原性v机体的抗机体的抗肿瘤免疫机制瘤免疫机制v肿瘤瘤细胞免疫逃逸机制胞免疫逃逸机制3.学习要求v掌握掌握肿瘤抗原的概念及分瘤抗原的概念及
2、分类v掌握机体抗掌握机体抗肿瘤免疫瘤免疫应答机制答机制v熟悉熟悉肿瘤瘤细胞免疫逃逸机制胞免疫逃逸机制4.第一第一节：肿瘤抗原与瘤抗原与肿瘤的免疫原性瘤的免疫原性一、一、肿瘤的起源瘤的起源 tumor tumor 与与 cancercancer 组织来源分来源分类：内胚：内胚层或外胚或外胚层瘤瘤 中胚中胚层瘤瘤 单细胞瘤胞瘤5.肿瘤瘤发生的机制生的机制vv原癌基因和抑癌基因功能的失原癌基因和抑癌基因功能的失调vv病毒感染病毒感染诱导细胞的胞的变异异vv化学、物理因素化学、物理因素诱导的癌的癌变6.原癌基因与抑癌基因原癌基因与抑癌基因vv原原癌癌基基因因：直直接接或或间接接控控制制细胞胞增增殖与分
3、化的基因。殖与分化的基因。vv抑抑癌癌基基因因：具具有有“监视”其其它它基基因因突突变，抑制，抑制肿瘤瘤发生的基因。生的基因。7.原癌基因与抑癌基因功能失原癌基因与抑癌基因功能失调导致致肿瘤瘤细胞胞的的产生生基因启基因启动异常启异常启动原癌基因原癌基因原癌基因原癌基因抑制基因抑制基因抑制基因突抑制基因突变正常正常细胞胞瘤瘤变细胞胞8.病毒感染与病毒感染与肿瘤瘤细胞的胞的产生生vv多种病毒与多种病毒与肿瘤的瘤的发生相关生相关vv病毒病毒导致致肿瘤瘤细胞胞产生的原因生的原因9.多种病毒与多种病毒与肿瘤的瘤的发生相关生相关病病 毒毒 肿 瘤瘤乳乳头状瘤病毒状瘤病毒子子宫颈癌癌HBV和和HCV肝癌肝癌
4、EBVB细胞淋巴瘤胞淋巴瘤人人类T淋巴淋巴细胞病毒胞病毒急性急性T细胞白血病胞白血病10.病毒病毒导致致肿瘤瘤细胞胞产生的原因生的原因vv增加增加细胞突胞突变的机会的机会vv病病毒毒携携带的的致致癌癌基基因因整整合合于于宿宿主主细胞基因胞基因组vv某某些些病病毒毒（如如HBV)HBV)的的蛋蛋白白质抑抑制制抑抑癌基因的表达癌基因的表达11.病毒的致癌基因直接整合病毒的致癌基因直接整合导致致肿瘤瘤细胞的胞的产生生宿主宿主细胞基因胞基因正常正常细胞胞瘤瘤变细胞胞病毒基因病毒基因12.第一第一节 肿瘤抗原瘤抗原肿瘤抗原瘤抗原（tumor antigens)tumor antigens)指指细胞胞癌癌
5、变过程程中中出出现的的新新抗抗原原以及以及过度表达的抗原物度表达的抗原物质的的总称。称。肿瘤瘤抗抗原原是是肿瘤瘤免免疫疫学学诊断断和和治治疗的的重要靶分子。重要靶分子。二、二、肿瘤抗原瘤抗原13.肿瘤抗原瘤抗原产生的分子机制生的分子机制1.细胞癌变过程中合成了新的蛋白质分子2.基因突变或重排使正常蛋白质分子发生改变3.糖基化等原因导致异常的细胞蛋白的特殊降解产物4.隐蔽状态的抗原表位暴露5.多种膜分子的异常聚集6.胚胎抗原或分化抗原的异常表达14.肿瘤抗原的种瘤抗原的种类肿瘤抗原的分瘤抗原的分类有多种方法有多种方法根据根据肿瘤抗原的特异性分瘤抗原的特异性分类肿瘤特异性抗原瘤特异性抗原 (tum
6、or-specific antigen,TSA)(tumor-specific antigen,TSA)肿瘤相关抗原瘤相关抗原 (tumor-associated antigen,TAA)(tumor-associated antigen,TAA)根据根据肿瘤的瘤的诱发因素分因素分类理化因素理化因素诱发的的肿瘤抗原瘤抗原病毒病毒诱发的的肿瘤抗原瘤抗原自自发肿瘤抗原和胚胎抗原瘤抗原和胚胎抗原 （fetal antigen)fetal antigen)15.（一）（一）肿瘤特异性抗原瘤特异性抗原肿瘤特异性抗原瘤特异性抗原(TSA)(TSA)是是仅表表达达于于肿瘤瘤细胞胞而而不不存存在在于于正正常常
7、细胞的抗原。胞的抗原。TSATSA是是通通过动物物的的肿瘤瘤移移植植排排斥斥实验发现和和证实的的，又又称称为肿瘤瘤特特异异性性移移植植抗原（抗原（TSTATSTA）。）。16.肿瘤特异性抗原的瘤特异性抗原的发现和和证实17.（二）（二）肿瘤相关抗原瘤相关抗原(TAA)(TAA)在在正正常常细胞胞也也有有微微量量表表达达，只只是是在在细胞癌胞癌变时表达明表达明显增加的一增加的一类抗原。抗原。TAATAA无无肿瘤瘤特特异异性性，只只有有表表达达量量的的变化，如化，如AFPAFP和和CEACEA。18.肿瘤抗原的种瘤抗原的种类和特点和特点1.1.理化因素理化因素诱发的的肿瘤特异性抗原瘤特异性抗原特点
8、：免疫原性特点：免疫原性较强，特异性高，有明，特异性高，有明显的个体特异性。的个体特异性。2.2.病毒病毒诱发的的肿瘤抗原瘤抗原特特点点：同同一一病病毒毒诱发的的不不同同组织或或动物物的的肿瘤瘤，均均表表达达相相同的抗原，具有病毒特异性。同的抗原，具有病毒特异性。3.3.自自发性性肿瘤抗原瘤抗原特点：无明确特点：无明确诱发因素的因素的肿瘤，免疫原性一般瘤，免疫原性一般较弱。弱。4 4、胚胎、胚胎肿瘤抗原瘤抗原特点：特点：对自身宿主无免疫原性自身宿主无免疫原性19.v1.1.理化因素理化因素诱发的的肿瘤特异性抗原瘤特异性抗原v化学致癌剂（如甲基胆蒽、氨基偶氮染料等）或物理辐射（如紫外线、X-射线
9、等）等可致某些基因发生突变或使潜伏的致癌病毒激活，由此诱发肿瘤并表达新抗原。v 此类肿瘤抗原的特点是：免疫原性强、特异性强、高度异质性。 同一种化学致癌剂或物理辐射诱发的肿瘤，在不同种系、同种系的不同个体、甚至同一个体的不同部位，其肿瘤抗原特异性和免疫原性各异。v 由于不同或相同理化因素诱导的肿瘤抗原间很少有交叉成分，故难以用免疫学技术诊断和治疗此类肿瘤。20.用化学致癌用化学致癌剂MCAMCA诱发小鼠的小鼠的肿瘤瘤21.2.2.病毒病毒诱发的的肿瘤抗原瘤抗原因因病病毒毒感感染染转化化而而来来的的肿瘤瘤能能够提提供供对宿宿主主而言是外源的而言是外源的肿瘤相关抗原瘤相关抗原EBVEBVB B细胞
10、淋巴瘤、鼻咽癌胞淋巴瘤、鼻咽癌HPVHPV宫颈癌癌HLTV-1HLTV-1T T细胞白血病胞白血病HBVHBV、HCVHCV原原发性肝癌性肝癌 22.v无种系、个体和器官特异性，但具有病毒特异性。由同一病毒诱发的肿瘤均表达相同的肿瘤抗原，v具有较强的免疫原性；v由不同DNA病毒或RNA病毒诱导的肿瘤抗原，其分子结构和生物学特性各异。 病毒病毒诱发的的肿瘤抗原特点瘤抗原特点23.v默克公司的4价6、11、16和18型人乳头瘤病毒重组疫苗，商品名为Gardasil。本品是首个有如下作用上市的疫苗：预防16和18型人乳头瘤病毒（HPV）引起的宫颈癌。24. 3.3.自自发性性肿瘤抗原瘤抗原v自发性肿
11、瘤是指一类无明确诱发因素的肿瘤.迄今尚未阐明其发生机制，人类大部分肿瘤属于此类。v突变的基因产物 自发性肿瘤表达的抗原大部分可能为突变基因的产物，包括癌基因（如ras等）、抑癌基因（如p53等）的突变产物以及融合蛋白（如bcl-abl等）。v某 些 自 发 性 肿 瘤 抗 原 是 由 所 谓 “沉 默 基 因（silent gene）”在细胞恶变时表达（如黑色素瘤抗原MAGE1MAGE-12等）。25.4 4、胚胎、胚胎肿瘤抗原瘤抗原 胚胎抗原胚胎抗原(fetal antigen)(fetal antigen)在在胚胚胎胎发育育期期由由胚胚胎胎组织产生生的的正正常常成成分分，出出生生后后逐逐渐
12、消消失失，或或仅表表达达微微量量。当当细胞胞癌癌变时，此此类抗抗原原可可重重新新合合成成，在在肿瘤瘤细胞表面大量表达。胞表面大量表达。26.甲胎蛋白甲胎蛋白 (alpha-fetoprotein,AFP(alpha-fetoprotein,AFP）为分分泌泌性性的的胚胚胎胎抗抗原原，在在胚胚胎胎期期由胎肝和卵黄囊由胎肝和卵黄囊产生。生。正常成人血清含量正常成人血清含量20ng/ml20ng/ml肝肝细胞胞发生生癌癌变时，AFPAFP显著著升升高高，是是肝肝癌癌早早期期诊断断、判判断断疗效效、监视复复发的重要免疫学指的重要免疫学指标。27.癌胚抗原（癌胚抗原（CEACEA） carcinoemb
13、ryonic antigen,CEAcarcinoembryonic antigen,CEA为膜膜表表面面的的胚胚胎胎抗抗原原，在在胚胚胎胎2-62-6月月期期大大量量表表达达于于胎儿胎儿肠、胰腺、肝、胰腺、肝脏等等组织细胞表面。胞表面。正常成人血清含量正常成人血清含量5ng/ml5ng/ml结肠癌癌、直直肠癌癌、食食管管癌癌、胃胃癌癌、肝肝癌癌、胰胰腺腺癌癌等等患患者者血血清清CEACEA水水平平升升高高。此此外外，肾病病、肝肝硬硬化化、肠息肉、消化道炎症等患者血清息肉、消化道炎症等患者血清CEACEA也升高。也升高。CEACEA的的动态水水平平检测可可用用于于抗抗肿瘤瘤疗效效的的判判断断和
14、和复复发、转移的移的监测。 28. 第二第二节：机体抗机体抗肿瘤免疫瘤免疫应答及机制答及机制 机机体体抗抗肿瘤瘤的的免免疫疫应答答包包括括体体液液免免疫疫和和细胞免疫两个方面。胞免疫两个方面。细胞胞免免疫疫在在抗抗肿瘤瘤免免疫疫中中发挥主主要要作作用。用。29.一、体液免疫一、体液免疫应答答抗抗肿瘤抗体通瘤抗体通过下列方式下列方式发挥作用作用激活激活补体系体系统溶解溶解肿瘤瘤细胞胞介介导ADCCADCC调理作用理作用抗抗体体封封闭肿瘤瘤细胞胞上上的的某某些些受受体体，抑抑制制肿瘤瘤细胞胞的生的生长抗体使抗体使肿瘤瘤细胞的粘附特性改胞的粘附特性改变或或丧失失30.抗体介抗体介导的抗的抗肿瘤免疫瘤
15、免疫应答答过程程31.二、二、细胞免疫胞免疫应答答1.T1.T细胞胞TT细胞胞CD8CD8+ +CTLCTL：直接：直接杀伤肿瘤瘤细胞胞CD4CD4+ +ThTh：分分泌泌细胞胞因因子子，促促进CTLCTL的的活活化化，激激活活MM参与抗参与抗肿瘤作用。瘤作用。TT细胞胞：可可杀伤对NKNK细胞胞不不敏敏感感的的肿瘤瘤细胞胞，是是免疫免疫监视的第一道防的第一道防线。32.33.肿肿瘤瘤瘤瘤细细胞破碎胞破碎胞破碎胞破碎释释放出放出放出放出肿肿瘤抗原瘤抗原瘤抗原瘤抗原攻攻攻攻击肿击肿瘤瘤瘤瘤细细胞胞胞胞细细胞因子胞因子胞因子胞因子辅辅助信号助信号助信号助信号CD4+TCD4+T肿肿瘤抗原的加工、瘤
16、抗原的加工、瘤抗原的加工、瘤抗原的加工、处处理及有效果理及有效果理及有效果理及有效果递递呈呈呈呈CD4+TCD4+T细细胞胞胞胞肿肿瘤抗原特异性瘤抗原特异性瘤抗原特异性瘤抗原特异性CD4+TCD4+T细细胞增殖胞增殖胞增殖胞增殖肿肿瘤抗原瘤抗原瘤抗原瘤抗原特异化的特异化的特异化的特异化的细细胞毒性胞毒性胞毒性胞毒性T T细细胞胞胞胞（CTLCTL）特异性抗特异性抗肿瘤瘤细胞免疫胞免疫应答答过程程34.CTL对肿瘤瘤细胞的胞的杀伤作用作用35.36.37.v 2.NK 2.NK细胞胞在在肿瘤瘤发生的早期生的早期发挥杀伤肿瘤瘤细胞的作用，胞的作用，是机体抵抗是机体抵抗肿瘤瘤发生和生和转移的第一道防移的第一道防线。3.M3.M：加工：加工递呈呈肿瘤抗原；瘤抗原；释放溶放溶酶体体酶和和NONO等直接等直接杀伤肿瘤瘤细胞；通胞；通过ADCCADCC作用作用杀伤肿瘤瘤细胞；胞；释放多种放多种细胞因子直接胞因子直接杀伤肿瘤瘤细胞或胞或增增强抗抗肿瘤免疫。瘤免疫。4.DC4.DC：具有很：具有很强的的递呈呈肿瘤抗原的作用瘤抗原的作用38.NK细胞抗胞抗肿瘤作用瘤作用39.巨噬巨噬细胞抗胞抗肿瘤作用瘤作
