［摘要］多发胶质瘤(MCG)是一类相当棘手的疾病,对其进 行有效切除及控制是神经外科最具挑战的临床工作之一 MCG确实切发病机制目前尚不明确，治疗上尚无成熟的临床 路径本文根据MCG相关临床研究文献，从MCG的发病机 制、临床诊断、鉴别诊断等方面进行了综述，以期为MCG高 效治疗手段的研发提供参考［关键词］颅内多发胶质瘤;发病机制;临床诊断;鉴别诊断颅内多发胶质瘤(multiplecerebralgliomas,MCG)是一种 少见类型的胶质瘤，指颅内同期发生2个或2个以上的胶质 瘤，该概念最早由Bradley提出,Batzdorf等⑴是最早将多发胶 质瘤分类的学者，他们根据肿瘤生长的特点，将多发胶质瘤分 为多中心和多灶两种洪中,多灶胶质瘤的病灶相隔相对较近, 且多个病灶间存在明显的播散途径，比方通过脑脊液通道、蛋 白质传导束等播散，而多中心胶质瘤的病灶间相隔远，肿瘤细 胞间一般无明显的播散途径根据这两种胶质瘤的定义，目前 多数人认为，多中心胶质瘤的病灶为独立起源，多灶性胶质瘤 的多个病灶是由一个共同的起源迁移播散而来的油于胶质 瘤病灶间有无明显播散途径很难界定,所以也有人建议将至 少相邻2cm或位于不同脑叶的MCG定义为多中心型胶质瘤 ［l］o本文综述了 MCG的发生机制、临床诊断和鉴别诊断进 展。
1MCG发生机制学术界对于MCG的发生机制目前尚未达成一致性认识, 各方争议较大，现存以下几种主流的观点L1两阶段假说提出“两阶段”假说的学者认为［2］:在中枢神经系统的发 育过程中,局部人可能会先发生一次广泛但是致癌能力较低 的突变，一局部突变后的细胞对癌变有一定的防御能力，而另 一局部那么倾向于发生癌变，发育成为肿瘤细胞的初代细胞随 后，受到生化、病毒或寄生虫、激素、机械等多重外界因素刺 激,这些初代细胞最终以不同的速度在多个不同位点发生癌 变，转变成胶质瘤这些突变的细胞可能来源于非同种原始细 胞，因此，胶质瘤细胞的出现部位就可能不是很固定网1.2细胞分子及遗传学特征相关学说细胞分子及遗传学研究说明,MCG患者可能存在某些基 因缺陷，导致这些患者对胶质瘤易感有人认为胶质瘤来源于 含有胚泡蛋白的原始细胞，这些细胞将在随后的某个时间进 行表达⑷如作为肿瘤抑制基因之一的p53肿瘤抑制蛋白, 被发现在MCG的肿瘤细胞中广泛突变,并且与肿瘤的发生与 开展关系密切［5］L3移位原始细胞分化学说移位原始细胞分化学说认为WCG由中枢神经系统发育 过程中移位的原始细胞分化而来，如果颅内存在多处这种移位的原始细胞，那么有可能在颅内不同部位开展形成突变类型 相同的肿瘤［4,6］。
1.4癌细胞转移学说癌细胞转移学说认为，胶质瘤本身可以通过神经纤维联 结(如骈既体、透明隔)、脑脊液、血液、局部转移等方式形成 多发病灶，类似于癌细胞转移，这种机制多用于解释多灶性胶 质瘤［7］随着分子生物学的开展,现已能够在分子水平对胶质 瘤进行更为深入地剖析目前，借助分子模拟等先进技术手段, 通过癌症基因组学相关方法，科学家已经初步建立脑胶质瘤 分子分型，这是该领域的重大进展，有研究发现了与MCG相关 的遗传因素变化，例如P53突变、染色体lp36缺失和BRCA- 1突变等一般而言,TP53突变以及血小板衍生生长因子受体 过度表达多数见于低级别胶质瘤的早期变化;pRB改变和杂 合性丧失(L0H)19q,与间变性胶质瘤进展有关,多数间变性胶 质瘤可恶性进展为多形性胶质母细胞瘤［1,5,8-9］近期还有 人在3个多中心胶质瘤的细胞系中发现外显子7的无义突变, 并且该突变出现在原始肿瘤细胞中而非在增殖细胞系的 DNA中被发现,这说明此突变发生在肿瘤发病之前［3］另外, 多中心型胶质瘤在非典型IDH突变型肿瘤中更为常见，而且 常伴有其他恶性肿瘤，该现象支持遗传易感性人群的胶质瘤 多克隆起源机制。
2流行病学调查由于MCG较为少见，相关流行病学调查报告也极其罕见 根据美国脑肿瘤注册中心统计［8］,颅内多中心胶质瘤、MCG 及单发胶质瘤的发病率分别为4%、25.4%和72.2%,在一项胶质 瘤患者的大脑组织切片研究中发现，在241例胶质瘤患者中， 罹患多中心胶质瘤的患者占7.5%,而其中仅2.9%具有不同的 病理学性质口0-1口可看到，即使是多中心型胶质瘤,无明显 组织联系的各个病灶也经常倾向于开展为相同类型的胶质 瘤，说明胶质瘤患者对某种类型的胶质瘤易感,这可能与基因 缺陷有关MCG的发生率约为总脑胶质瘤的20%,以多灶性胶 质瘤为主，且MCG患者的平均年龄大于单发胶质瘤患者［12］ 在多灶性胶质瘤的多种转移方式中，直接向周围白质浸润最 多,其次为，通过白质纤维束播散,再次是沿脑膜-蛛网膜下腔 播散或是沿小血管间隙及室管膜下等膜性结构播散MCG累 及的颅内多个部位中，幕上多见，较少累及幕下,其他研究也发 现WCG的病灶分布以额叶、颗叶及顶叶受累最为常见,另外， 包括岛叶、丘脑、骈般体、海马、小脑及脑干等多个部位也 可被累及［13］;也有相关研究发现，累及皮层区以及室管膜下 区的胶质瘤多发的倾向更为常见，这可能与这两个部位存在 的丰富神经干细胞有关［14-15］。
MCG的发病率随年龄增 长,75〜84岁为发病率最高的年龄段，且男性较女性多见［9］ 单就易患人群来看,MCG与单发胶质瘤十分相似此外应激 性生活事件与多发胶质瘤的发生有相关性，应激性生活事件可以引起机体的应急反响，通过调节个体情感，改变行为方式 或是通过神经内分泌系统、免疫系统等对机体产生一定影响3临床诊断临床表现绝大多数胶质瘤患者诉有头痛病症，但头痛可忍受，且大 多数人不会因为偶尔的头痛而进行系统检查所以,国内的 MCG患者常以癫痫发作或局部肢体活动障碍为第一就诊原 因，多数患者同时伴有视乳头水肿及恶心呕吐病症，应该与肿 瘤占位所导致的颅内高压有关淇他病症与肿瘤引起的颅内 组织压迫有关许多胶质瘤患者无典型的临床表现，除头痛外， 感觉障碍、视力障碍、人格改变、记忆力减退、认知功能障 碍，语言运动障碍以及癫痫等均较为常见，还有一些少见的症 状如眩晕、昏厥、周围神经病变等病症［14-17］可见,缺少特 征性临床表现是MCG患者诊断的一大难点3.1 影像学检查临床上对于MCG的诊断一般需要首先借助影像学表现， 并结合相关临床表现做出经验性诊断,再行手术治疗以解除 MCG的占位效应，然后行术后病理检查才能确定诊断。
假设患 者因为各种原因无法行手术治疗，也可以借助影像学技术进 行立体定向穿刺获取标本，以确定肿瘤的详细情况，为后续结 合放化疗治疗奠定基础［18］相对于各种临床影像学诊断方 法来说，核磁共振(magneticresonanceimaging,MRI)可通过多 序列成像，以明确肿瘤位置、大小、形态特点、肿瘤与周围白 质传导束之间的关系，且具有平安、无创及软组织分辨率良好 等优点，是当下诊断MCG首选的检查方法MCG的MRI特 征与单发胶质瘤类似，其影像学诊断要点主要有［19］:①两个 或两个以上的脑叶受累其中最常见的部位为视神经以及白 质通道，例如骈服体等,有时也可见软脑膜受侵犯;②病灶在T1 上为低信号,T2为高信号，以白质为著（CT多呈等密度或稍低 密度,常无中线移位，有时可见钙化）;③临近的脑沟脑室弥漫性 缩小，有时可能仅见脑室或白质肿胀;④增强扫描一般无强化 或仅可见局部区域强化,肿瘤侵及脑膜或视管膜那么可见线样 脑膜或视管膜强化MRI多序列扫描可为手术方式制定提供 参考，而术后进行MRI检查那么可明确患者术后肿瘤残留及复 发情况，为MCG患者改善预后提供依据然而,MRI对良恶性 定性评估以及肿瘤边界的定量分析等方面那么存在一定的局 限性。
利用组织间磁敏感程度不同为成像基础的磁敏感加权 成像技术可通过对瘤体内血管、血液等的研究，到达更精确定 性和定量研究的效果［20］多发胶质瘤在DWI图像上计算得 到的ADC值比单发胶质瘤明显降低［21 -22］,此类研究对于利 用影像学技术更精准地诊断颅内疾病有更加重大的意义3.2 病理学检查虽然临床上结合影像学检查诊断MCG的技术已经相当 成熟洪检出率很高而且误诊率低，但是目前临床通过影像学 检查对于其他多发颅内占位如多发转移瘤等仍有误诊为 MCG的可能，故病理活检结合影像学检查仍为MCG确诊的 金标准由于MCG包括多中心及多灶胶质瘤,它多个不同病 灶的病理类型可能相同，也可能会不同故在临床上，对于 MCG的病理诊断一般遵循高就原那么，也就是说，当MCG多个 病灶的病理类型或WHO分级不同时甘苗述该MCG 一般采用 最高的WHO级别诊断［10］MCG以高级别较多见，但也存在 低级别MCG,低级别MCG的预后相对较好胶质瘤的WHO 病理分级为I级、II级、m级和IV级［23］胶质瘤诊断报告主 要有组织病理学诊断和分子病理学诊断组织病理学可以确 定病变是否为神经胶质瘤及其恶性程度分子病理学是通过 基因检测来识别肿瘤的基因突变特征,有助于肿瘤亚型的分 类、预后评估和找到相对敏感的放疗化疗方式，从而指导放化 疗、靶向治疗等治疗方案的制定。
对疑似肿瘤细胞组织进行 病理学活检时，所实施的基因检测可以为胶质瘤的分类鉴定、 治疗和预后评估提供重要依据,是目前进行手术治疗不可或 缺的一个环节常见的胶质瘤检测基因主要包括IDH、lpl9q、 MGMT、TERT、EGFR、TP53、BRAF 等［24］多种胶质瘤基因 突变中存在着MCG特有的基因,这些基因可能与细胞的突变 倾向、胶质瘤细胞的迁移及侵蚀性有关，借助于病理学检查可 找到相关基因并针对这些基因或基因产物研发相关的靶向 药物,对未来MCG治疗的进一步开展具有重要意义［24］脑胶质瘤患者的脑脊液中可能存在少量胶质瘤细胞，考虑到多 发胶质瘤经脑脊液扩散的概率更大，检出率有可能更高，将来 有望仅通过腰椎穿刺即可病理送检确诊胶质瘤这类研究对 于胶质瘤的早期筛查、晚期不能耐受手术患者的治疗有重大 意义［25］4鉴别诊断多发转移瘤多发转移瘤常可发现颅外的原发灶，且颅内转移瘤好发 于顶枕叶的皮质层及白质交界处，但MCG可发生在颅内的任 何部位，如各个脑叶、小脑及脑干等部位体积方面，转移瘤的 病灶常较MCG小，且大多大小相近,MRI上可见转移瘤的病灶 多不规那么强化，且伴有明显的瘤周水肿洪边界亦可呈现多样 性的特点，相比之下,MCG可仅表现为单一增强或环形强化，或 表现为无强化，瘤周水肿相对较轻。
在DWI像上，脑转移瘤和 脑胶质瘤的瘤实质区及瘤周水肿区ADC值均高于对侧正常 区，并且脑转移瘤瘤周水肿区ADC值和rADC-p值要高于脑 胶质瘤［22］另外转移瘤多由原发灶转移而来,可行骨扫描等 辅助诊断［26］4.1 淋巴瘤淋巴瘤好发于脑外表或中线及脑室周围,CT呈等密度或 稍高密度,MRI呈等T1或稍高T1,等T2或稍低T2［27］O由于 淋巴瘤的囊变、坏死或出血等所占比率明显小于胶质瘤，故比胶质瘤的边界更加清晰，且均匀强化，存在“缺口征”和（或）“尖 角征“，扩散加权成像高信号征象上所占比率大［28］4.2 多发脑脓肿脑脓肿多有明显发热等感染病症，且多有脓肿壁形成，脓 肿壁呈T1信号和T2相对低信号，增强后脓肿壁强化，呈花环 样改变;脓肿呈T1低信号、T2高信号和DWI高信号;病灶周 围的水肿带呈T1低信号和T2高信号［29］由于脑脓肿也有 较大的水肿带，有的病例在影像学上与胶质瘤类似，需仔细鉴 别，假设治疗时导致脓肿扩散,可能会危及患者生命综上所述, 鉴于MCG无特征性的临床表现特点，目前诊断主要靠核磁多 序列成像和病理学检查,还需要与相关的多发颅内疾病进行 鉴别诊断今后的研究可以在发病起因、影像学及组织病理 学检查基础上进一步开展基因学相关分析，从分子水平深入 了解MCG的发病机理。
此外，不能忽略跨学科交流合作以及 大数据等先。