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1、袁芳袁芳中南大学湘雅二院肾内科中南大学湘雅二院肾内科免疫抑制剂的分类与作用机制Kidney Institute, Central South University1.内内 容容 提提 纲纲 免疫抑制剂的历史 常用免疫抑制剂的分类 免疫抑制剂的机理和临床应用 应用免疫抑制剂的策略及原则2.免疫抑制剂的发展历史1960年 环磷酰胺、硫唑嘌呤、激素1970年 抗T细胞抗体1980年 环孢素A， OKT3和其他单克隆抗体1990年 普乐可复、霉酚酸酯、西罗莫司、来氟 米特、咪唑立宾、抗CD25单克隆抗体、 抗IFN单克隆抗体2000年 FTY720、FK778、CTLA-4-Ig、依维莫司 3.常用免
2、疫抑制剂的分类非生物性制剂 1. Immunophilin 结合类 a) Calcineurin 抑制剂: CsA、FK506 b) TOR抑制剂: 雷帕霉素及类似药物 2. 抑制细胞分裂/核酸代谢 a) 非选择细胞毒药物: Aza, CTX b) 淋巴细胞选择性: MMF、Mizoribine、 leflunomide 3. 自然物质：皮质激素类、雷公藤内酯醇(triptolide) 4. 虫草提取物：FTY 7204. 1.抗体类 a) 多克隆抗淋巴细胞： ALG, ATG b) 鼠单抗： Anti-CD3(OKT3), Anti-CD4(OKT4) Anti-LFA, Anti-ICAM
3、 c) 人体化单抗 Anti-IL-2 R chain 2.融合蛋白质(Fusion proteins ) 球蛋白类: CTLA4 lg; 毒素类: IL-2 toxin 3.细胞因子及其受体 IL-10 , IL-4 ,TGF , IFN-, IFN-受体。生物性制剂5.常用免疫抑制剂的分类作用机制分类细胞因子合成抑制剂：FK506、CsA细胞因子作用抑制剂:雷帕霉素、 leflunomideDNA、RNA合成抑制剂：CTX、AZa、MMF细胞成熟抑制剂：脱氧精胍素（DSG）非特异性抑制细胞生长诱导剂： SKF1056856.常用免疫抑制剂的作用机理及常用免疫抑制剂的作用机理及临床应用临床应
4、用7.T T淋巴细胞介导的细胞免疫应答淋巴细胞介导的细胞免疫应答1.1.第一信号通路第一信号通路：T T细胞受体细胞受体/CD3/CD3复合物复合物2.2. 第二信号通路第二信号通路：树突状细胞表面：树突状细胞表面CD86CD86和和CD80CD80与与T T 细胞表面细胞表面CD28CD28结合。结合。 信号转导途径：钙神经钙蛋白途径信号转导途径：钙神经钙蛋白途径 MAPKMAPK途径途径 蛋白激酶蛋白激酶C-NKBC-NKB途径途径3.3. 第三信号通路第三信号通路：三磷酸肌醇激酶（：三磷酸肌醇激酶（PI-3KPI-3K）途径和）途径和 mTORmTOR构成，启动细胞周期。构成，启动细胞周
5、期。8.9.烷 化 剂盐酸氮芥环磷酰胺10.盐酸氮芥（HN2）最早应用于临床的烷化剂细胞增殖周期的非特异性抑制药物抑制B细胞的增生、分化抑制TH细胞和TS细胞的活性11.盐酸氮芥用法首剂1-3mg，以后隔日一次，剂量递增至 5 mg/次，累积总量为 1.52 mg/kg 即配即用保证静脉滴注通畅后，再注入此药，注药后还应继续静滴液体，冲洗局部血管12.骨髓抑制：白细胞和血小板减少，严重时可导致全血细胞减少。胃肠反应较大，故多于睡前用药，并在注药前先用镇静、止呕药。因其对性腺无明显损伤作用，可作为有生育要求患者的CTX替换药物。氮芥的不良反应13.环磷酰胺（环磷酰胺（CTX） l氮芥与磷酰胺基结
6、合衍生出的细胞毒烷化氮芥与磷酰胺基结合衍生出的细胞毒烷化剂剂l主要通过杀伤多种免疫细胞而抑制机体的主要通过杀伤多种免疫细胞而抑制机体的免疫功能；亦可明显抑制免疫功能；亦可明显抑制NK细胞的功能细胞的功能 14.CTX用法用法l经典用法经典用法 l 200 mg/次次 iv Qodl 或或 100150 mg/d，分，分12次口服次口服l 累积量达累积量达 68g 后停药后停药l冲击疗法冲击疗法l0.81.0 g/次，加入生理盐水次，加入生理盐水 250500 ml中中l 静滴，静滴，23小时滴完，每月一次，共小时滴完，每月一次，共6月月l以后每以后每3月用月用1次，累计量次，累计量150 mg
7、/kg15.CTX不良反应不良反应l可逆性骨髓抑制，白细胞减少可逆性骨髓抑制，白细胞减少l消化道反应消化道反应l中毒性肝炎，可逆性转氨酶升高中毒性肝炎，可逆性转氨酶升高l性腺抑制：对儿童患者的作用较为明显性腺抑制：对儿童患者的作用较为明显l出血性膀胱炎出血性膀胱炎l远期远期癌肿发生率升高，与剂量正相关癌肿发生率升高，与剂量正相关16.硫唑嘌呤硫唑嘌呤 (Aza)核苷酸合成抑制剂核苷酸合成抑制剂霉酚酸酯（MMF）咪唑立宾(mizoribine)来氟米特（LEF）17.硫唑嘌呤硫唑嘌呤 (Aza)(Aza) 2020世纪世纪4040年代年代 ElitonEliton和和HitchingsHitch
8、ings合成，临床用于合成，临床用于治疗白血病；治疗白血病； 1959 1959年年 SchwarzSchwarz和和DamashekDamashek发现发现6-6-巯基嘌呤可抑巯基嘌呤可抑制皮肤迟发超敏反应；制皮肤迟发超敏反应； 1960 1960年年 CalneCalne证实证实AzaAza可抑制狗移植肾的排斥反应；可抑制狗移植肾的排斥反应； 1963 1963年年StarzlStarzl将将AzaAza与激素组合，成为经典的肾移与激素组合，成为经典的肾移植免疫抑制方案，直到植免疫抑制方案，直到CSACSA问世问世。18. 通过多种途径干扰细通过多种途径干扰细胞内嘌呤核苷酸的合成胞内嘌呤核
9、苷酸的合成和代谢，影响细胞和代谢，影响细胞DNADNA以及以及RNARNA的合成。的合成。 主要作用于效应主要作用于效应T T细胞细胞或或B B细胞的增殖期，也细胞的增殖期，也作用于细胞分化过程作用于细胞分化过程, ,也可以阻止也可以阻止IL-2IL-2的产生。的产生。硫唑嘌呤作用机理5-磷酸核糖PRPPIMPAMPGMPATPGTPRNADNAAza（）PRPP合成酶（）（）AzaAza19.AZA 临床应用肾移植抗免疫排斥反应： 3 5 mg/(kgd) 口服，维持1 3 mg/(kgd)激素抵抗或依赖的微小病变型肾病： 1 2 mg/(kgd) 口服 ，疗效较传统细胞毒药物高狼疮性肾炎维
10、持治疗： 常用剂量1 2 mg/(kgd) 20.AZA不良反应胃肠道反应：恶心、呕吐感染：结核、真菌感染率高骨髓抑制儿童患者尤应注意肝损害肿 瘤21.霉酚酸酯（霉酚酸酯（MMF） 1896年年 Gosio 从青霉菌培养液中发现从青霉菌培养液中发现 1969年年 Mitsui和和Suzuki证实具有潜在的免疫抑制证实具有潜在的免疫抑制活性；活性； 1990年，年，Sollinger和和Klupp分别将其用于尸肾移植分别将其用于尸肾移植和肝移植和肝移植 分别在分别在1995年、年、1998年和年和2000年被美国年被美国FDA批准批准用于肾脏、肝脏以及心脏移植排斥的预防治疗用于肾脏、肝脏以及心脏
11、移植排斥的预防治疗22. MMF MPA是一种高效、选择性、非竞争性、可逆性的IMPDH抑制剂。在经典合成途径中起重要作用，可导致细胞内 GMP 和 GTP 的缺乏，抑制 DNA合成。淋巴细胞的嘌呤合成完全依靠经典合成途径细胞将停留在S期而不再增殖，非淋巴细胞的嘌呤代谢可通过补救途径进行，因此MMF很少引起骨髓抑制，肝、肾毒性。23.MMFGMPPRPP合成酶磷酸核糖焦磷酸(PRPP)5磷酸核糖+ATP肌酐酸(IMP)MMFMPA经典合成途径DNARNAGMPPRPP合成酶磷酸核糖焦磷酸(PRPP)5磷酸核糖+ATP肌酐酸(IMP)MMFMPAHGPRTase鸟嘌呤补救合成途径经典合成途径DN
12、ARNA24.MMF作用机制免疫抑制作用：抑制T、B细胞的增生和抗体形成 抑制毒性T淋巴细胞的增殖非免疫抑制作用：抗血管炎性病变 抗炎作用 肾保护作用（抑制系膜细胞、血管平滑肌 细胞、成纤维细胞增殖） 25.MMF临床应用器官移植狼疮性肾炎：型疗效肯定，特别是其他细胞毒 药物无效的型狼疮各型肾脏病合并血管病变：紫癜性肾炎、ANCA相 关血管炎原发性肾小球肾炎：疗效不肯定26.Mycophenolate Mofetil Treatment forIgA Nephropathy: A Meta-AnalysisGaosi Xu a, b Weiping Tu a Dongfeng Jiang b
13、Chengyun Xu aAm J Nephrol 2009;29:36236727.l诱导期剂量诱导期剂量 1.0-21.0-2 g/dg/d，分二次口服，分二次口服( (空腹空腹) )l 体重体重50kg50kg，剂量为，剂量为 2.0 g/d2.0 g/dl 体重体重 50kg50kg，剂量为，剂量为 1.5g/d1.5g/dl起始剂量服用半年，然后逐渐减量至维持量，维起始剂量服用半年，然后逐渐减量至维持量，维持量为持量为 0.751.0 g/d0.751.0 g/d，服用，服用2 2年或更长时间。年或更长时间。l口服平均生物利用度达口服平均生物利用度达94%94%，吸收完全，个体差，吸
14、收完全，个体差异小，无须监测血中浓度。异小，无须监测血中浓度。MMF用法28.MMF不良反应胃肠紊乱：腹泻、腹痛及呕吐，减量后可缓解骨髓抑制：白细胞减少、贫血，严重者发生再障感 染： 细菌感染；巨细胞病毒感染；真菌感染29.MMF与与Aza的异同的异同 Aza MMF抑制嘌呤代谢及DNA的合成 + +淋巴细胞核酸代谢的抑制 非选择性 选择性骨髓造血功能的抑制 + 肝功能损害 + -感染副作用 + +对Angiogenesis 的影响 - +对VCAM,ICAM的影响 - +对血管炎的抑制作用 - + 30.咪唑立宾咪唑立宾( (mizoribine) )l是另一种嘌呤合成抑制剂，作用机制与是另
15、一种嘌呤合成抑制剂，作用机制与MMF相似，但强度比相似，但强度比MMF弱。弱。l活性成分活性成分5磷酸咪唑立宾，抑制肌苷酸脱氢磷酸咪唑立宾，抑制肌苷酸脱氢酶和鸟苷酸脱氢酶的活性，抑制酶和鸟苷酸脱氢酶的活性，抑制DNA和和RNA的合成，且选择性抑制淋巴细胞合成。的合成，且选择性抑制淋巴细胞合成。31.咪唑立宾临床应用咪唑立宾临床应用l肾移植：肾移植：MMFMMF出现不良反应如骨髓抑制后的替出现不良反应如骨髓抑制后的替代药物代药物l狼疮性肾炎的维持治疗狼疮性肾炎的维持治疗l类风关肾损害、类风关肾损害、IgAIgA肾病：疗效不肯定肾病：疗效不肯定32.来氟米特（来氟米特（LEF）商品名爱若华, 是美
16、国 FDA于1998年批准的第一个能控制类风湿关节炎骨质破坏的病情改善药。 是一种嘧啶合成的抑制剂是一种嘧啶合成的抑制剂, , 通过活性代谢产物通过活性代谢产物A771726A771726抑制二氢乳抑制二氢乳清酸脱氢酶从而发挥作用。清酸脱氢酶从而发挥作用。 抑制酪酸激酶的活性，抑制抑制酪酸激酶的活性，抑制NF-NF- B B的激活的激活 调节树突状细胞功能调节树突状细胞功能 抗病毒作用：抑制巨细胞病毒、单纯疱疹病毒抗病毒作用：抑制巨细胞病毒、单纯疱疹病毒-1-1、多瘤病毒、多瘤病毒、HIV HIV 病毒的增殖病毒的增殖33.LEF临床应用临床应用l肾移植后多瘤病毒感染相关移植肾肾病l风湿性疾病：类风关、类风关合并肾脏损害疗效 确切lIgA肾病、狼疮性肾炎：适应证需进一步验证34.LEF用法用法l对于对于LEFLEF治疗狼疮性肾炎的具体剂量把握治疗狼疮性肾炎的具体剂量把握, ,国外学国外学者多用者多用100 mg/d, 3 d100 mg/d, 3 d之后改之后改20 mg/d20 mg/d维持。维持。l国人的适宜剂量相对低国人的适宜剂量相对低, , 为为1 mg/kg(1 mg/kg(
