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1、肺鳞癌个体化治疗：现状与前景江西省肿瘤医院陈颖兰目录l肺鳞癌的治疗现状-晚期肺鳞癌治疗：一线化疗的崎岖之旅！-晚期肺鳞癌分子靶向治疗：曙光乍现！l肺鳞癌的未来方向信号通路药物抗肿瘤血管药物免疫治疗肺鳞状细胞癌l组织学亚型与吸烟状态显著相关l近20年肺癌主要组织学类型已从鳞癌变为腺癌l组织学类型在非小细胞肺癌中作用日趋重要l免疫组化可协助疑难病例诊断P40,P63,CK5/6阳性，TTF-1,粘蛋白阴性晚期肺鳞癌仍然是晚期NSCLC的一个重要类型l12509例 NSCLC回顾性分析：鳞癌主要见于男性患者，约占总体NSCLC的39%SakuraiH,etal.JThoracOncol.2010;5
2、(10):1594-601.NSCLC治疗经历的历程80s90s20s21s铂类单药与含铂方案含铂三代化疗药物两联方案GP，NP，TP培美曲塞肺腺癌治疗方案针对EGFR，ALK基因分子靶向治疗晚期肺癌治疗30年回顾1983-19941995-20042005-20082009-2013分类药物分类药物分类药物分类药物SCLEPSCLEPSCLEPSCLEP肺鳞癌GPNPTPDP肺鳞癌GPNPTPDPGPNPTPDPNSCLC含铂方案NSCLC非鳞NSCLCAPEGFR/ALKw/unknownAPEGFR+APTKI,BevALK+/ROS1APCriz,Bev以铂类为基础的化疗：1980s
3、1990sl无数建立在以铂类为基础的治疗试图达到更进一步生存获益的尝试最后都以失败告终 -改变剂量强度 -改变联合方案l并未证实哪一种药物优于顺铂单药GandaraJCO,WeickJCO;SculierJCO16:1388-1396,199890年代中期铂类单药/旧方案联合化疗 vs. 新药两药联合化疗l1990s中期：争论的问题主要为是否应该将新药加入目前的治疗方案中，如与顺铂单药联用l没有任何一个新药被证实在OS获益上优于铂类单药Wozniak,JCO16:2459-2465,1998;SandlerJCO2000,18:122-130;KubotaJCO22:254-261,2004吉
4、西他滨长春瑞滨多西他赛StudyDrugs#Pts%,St.IV%,ORRMST%,1-YSKelly,2001SWOG9509Vnr/CisTax225/Cb20220888892825883336Schiller,2002ECOG1594Tax135/CisGem/CisTxt/CisTax225/Cb2922882932908986868621.32117.315.38.18.17.48.331363135Scagliotti,2002ILCPVnr/CisGem/CisTax225/Cb2012052018181823030329.59.89.9373743Belani,2002TAX
5、326Vnr/CisTxt/CisTxT/Cb40440840267676725322410.111.39.44146388-10月月30-40%35%KellyK,etal.JClinOncol.2001;19(13):3210-18；SchillerJH,etal.NEnglJMed.2002;346:92-98ScagliottiGV,etal.JClinOncol.2002;20(21):4285-91；FossellaF,etal.JClinOncol.2003;21(16):3016-24以铂类为基础的三代化疗药是晚期NSCLC一线治疗基石WCLC 2009- Tien Hoang
6、, et al. Abstract # PD6.4.1.方案鳞癌(N=224)腺癌(N=647)大细胞癌(N=74)其他(N=194)P值mOS(m)紫杉醇/顺铂6.99.16.160.09吉西他滨/顺铂9.48.19.77.90.63多西紫杉醇/顺铂8.17.76.88.20.91紫杉醇/卡铂9.37.68.36.90.37P值0.180.390.390.82PFS(m)紫杉醇/顺铂2.63.73.52.80.43吉西他滨/顺铂4.44.44.53.40.43多西紫杉醇/顺铂3.13.74.23.60.54紫杉醇/卡铂3.73.53.92.20.25P值0.20.190.560.68ECOG
7、 1594显示三代化疗药疗效无差异不受组织学类型影响* *非鳞癌包括：腺癌、大细胞癌和其他未确定类型的非鳞癌包括：腺癌、大细胞癌和其他未确定类型的NSCLCNSCLCScagliottiG.etal.JThoracOncol.2011;6(1):64-70.NSCLC组织学分组一线治疗Pem/Cisvs.Gem/Cis维持治疗Pemvs.Placebo二线治疗Pemvs.DocPem+CisGem+CisPemPlaceboPemDoc非鳞癌*N=618N=634N=325N=156N=205N=194mOS(月)11.010.115.510.39.38.0校对的HR(95%CI)P值0.84
8、(0.74,0.96)0.0110.70(0.56,0.88)0.0020.78(0.61,1.00)0.048鳞癌N=244N=229N=116N=66N=78N=94mOS(月)9.410.89.910.86.27.4校对的HR(95%CI)P值1.23(1.00,1.51)0.0501.07(0.77,1.50)0.6781.56(1.08,2.26)0.018三大临床试验共同证明培美曲塞是晚期NSCLC非鳞癌患者的优先选择研究依据白蛋白紫杉醇对比紫杉醇 III 期研究: CA031IIIb/IV期NSCLC未经过针对转移性疾病的治疗PS 0-1 N = 1,052白蛋白结合型紫杉醇10
9、0 mg/m2 第1, 8, 15天卡铂 AUC 6 第1天21 天为一周期无需预处理1:11:1紫杉醇 200 mg/m2 第1天 卡铂 AUC 6 第1天21 天为一周期地塞米松+抗组胺药预处理分层因素:分期(IIIbvsIV)年龄(70vs70)性别组织学(鳞癌vs非鳞癌)地区主要终点: 独立审评的ORR次要终点: PFSOS疾病控制率根据NCICTCAEv3标准的安全性患者在基线时无活动性脑转移或2级以上神经病变Socinski MA, Bondarenko I, Karaseva NA, et al. J Clin Oncol, 2012, 30(17): 2055-62主要终点OR
10、R-组织学分层缓解缓解比例比例鳞癌鳞癌N=450P0.00141%24%33%25%25%IITN=1052P=0.005Nab-P/CP/C67%nab-P+CP+CRR/HRP值值鳞癌鳞癌n=229n=221ORR41%24%1.68010%10%的药物相关不良事件的药物相关不良事件Soria JC, et al. 2015 ASCO Abstract 8002.AE分类，%阿法替尼N=392厄洛替尼N=395所有级别 3级4级所有级别3级4级腹泻701013321皮疹/痤疮676067100口腔炎2940900疲劳15201220恶心1310710食欲下降13101010甲沟炎11104
11、10皮肤干燥9101000皮肤瘙痒8101200呕吐810310脱水411110研究结论lLUX-Lung8是鳞癌患者二线治疗规模最大的III期研究l在这项头对头研究中，阿法替尼较厄洛替尼显著降低死亡和疾病进展风险达19%l阿法替尼的获益见于所有研究终点和亚组l阿法替尼在总体症状缓解和QOL方面有优势l两组不良事件类型与EGFR抑制剂一致，严重不良事件、严重程度和致命性不良事件发生率相似l阿法替尼可以成为鳞癌患者二线TKI治疗的选择Soria JC, et al. 2015 ASCO Abstract 8002.Sandler, et al. NEJM 20061.00.80.60.40.20
12、06121824303642生存期 (月)总生存率HR=0.79, p=0.003 (95% CI: 0.670.92)10.312.3贝伐珠单抗 + 卡铂/紫杉醇 (n=417; 305 个事件)卡铂/紫杉醇 (n=433; 344 个事件) E4599疗效：总体人群OS显著延长Sandler, et al. NEJM 2006E4599疗效：总体人群PFS显著延长06121824304.56.21.00.80.60.40.20无进展生存期 (月)无进展生存率HR=0.66, p0.001 (95% CI: 0.570.77)贝伐珠单抗 + 卡铂/紫杉醇 (n=417; 374 个事件)卡铂
13、/紫杉醇 (n=433; 405 个事件) CP(n=440)贝伐珠单抗 + CP(n=427)级别 (%)级别 (%)345345p 值所有出血事件0.74.40.001 CNS 出血0.7 鼻衄0.20.7 呕血0.5 咯血0.20.50.21.2 黑便/GI 出血0.20.20.70.2 其它0.20.2Sandler, et al. NEJM 2006E4599E4599安全性：安全性：3 3级以上出血事件发生率级以上出血事件发生率大多数肿瘤抗血管生成药物，因为毒性在晚期肺鳞癌的临床试验中都惨遭失败药物试验结果Bevacizumab贝伐单抗PhaseIIAVF0757g增加严重的肺出血
14、发生几率Sorafenib索拉非尼PhaseIIIESCAPE增加死亡风险Motesanib莫特沙尼PhaseIIIMONET增加咯血风险Ceditranib西地布尼PhaseIIBR24未增加疗效及毒性JClinOncol.2010;28(11):1835-1842；JClinOncol.2004;22(11):2184-91JClinOncol.2012Aug10;30(23):2829-36；JClinOncol.2010Jan1;28(1):49-55.Endostatin：泛靶点抗血管生成药物lHIF1-（VEGF关键触发因素）lMMPs（血管芽生和肿瘤转移的关键）lVEGFA(关键
15、促血管生成因子)lneuropilin1（肿瘤细胞表面的VEGFR）lEGFR（肺腺癌的驱动基因）llFGF-R1（鳞状细胞癌的驱动基因）lFGF-R2（鳞状细胞癌的驱动基因）ExpCellRes.2006Mar10;312(5):594-607l1997年发现于年发现于Folkman实验室，是一种动物体内天然存在的蛋白实验室，是一种动物体内天然存在的蛋白l含有含有184个氨基酸，分子量为个氨基酸，分子量为20KDl具有强烈抑制血管生成的作用，几乎无毒性具有强烈抑制血管生成的作用，几乎无毒性l2006年，改构后的更稳定更高活性的内皮抑素年，改构后的更稳定更高活性的内皮抑素（恩度、恩度、Endo
16、star）FDA批准批准成功上市成功上市THANKYOUSUCCESS2022/5/1329可编辑30ASCO2005恩度III期临床试验ResultsofPhaseIIItrialofEndostarTM(rh-endostatin,YH-16)inadvancednon-smallcelllungcancer(NSCLC)patients恩度联合恩度联合NP方案治疗晚期方案治疗晚期NSCLC随机、双盲、对照、多中心随机、双盲、对照、多中心期临床研究期临床研究Sub-category: Non-SmallCellLungCancerCategory: LungCancerMeeting: 2005ASCOAnnualMeetingSession Type and Session Title: GeneralPosterSession,LungCancerAbstract No:7138Citation: Journal of Clinical Oncology,2005ASCOAnnualMeetingProceedings.Vol23,No.16S,PartIofII(June1S
