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1、新药的临床前研究与评价新药的临床前研究与评价 Preclinical research and evaluation of new drugs 新药新药（New Drugs）指指化学结构化学结构、药品药品组成组成或药理或药理作用作用不同于不同于现有药品的药物。现有药品的药物。我国我国药品管理法药品管理法规定：规定：新药新药指指未曾未曾在在中国境内中国境内上市上市销售的药品。已生产的药品改销售的药品。已生产的药品改变剂型、改变给药途径、增加新的适应症或变剂型、改变给药途径、增加新的适应症或制成新的复方制剂的。制成新的复方制剂的。 新药的分类新药的分类Classification of New D
2、rugsClassification of New Drugs按国家按国家新药审批办法新药审批办法规定分类规定分类: :X中药（传统药中药（传统药, ,天然药物）天然药物） （traditional Chinese medicinetraditional Chinese medicine）X化学药品（西药、现代药）化学药品（西药、现代药） （western drugwestern drug、chemicalschemicals）X生物制品（生物制品（biologicalsbiologicals）药品注册管理办法（局令第28号）附录1新药注册分类：新药注册分类：9 9 类类1类：未在国内上市销售
3、的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成份及其制剂2类：新发现的药材及其制剂3类：新的中药材代用品4类：药材新的药用部位及其制剂5类：未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂6类：未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂7类：改变国内已上市销售中药、天然药物给药途径的制剂8类：改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂9类：仿制药1 1类：未在国内外上市销售的药品：类：未在国内外上市销售的药品：（1 1）通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂；）通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂；（2 2）天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂；）天然物
4、质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂；（3 3）用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂；）用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂；（4 4）由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物；）由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物；（5 5）新的复方制剂；）新的复方制剂；（6 6）已在国内上市销售的制剂增加国内外均未批准的新适应症。）已在国内上市销售的制剂增加国内外均未批准的新适应症。2 2类：改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。类：改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。3 3类：已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品：类：已在国外
5、上市销售但尚未在国内上市销售的药品：（1 1）已在国外上市销售的制剂及其原料药，改变剂型，不改变给药途径制剂；）已在国外上市销售的制剂及其原料药，改变剂型，不改变给药途径制剂；（2 2）已在国外上市销售的复方制剂，改变剂型，不改变给药途径的制剂；）已在国外上市销售的复方制剂，改变剂型，不改变给药途径的制剂；（3 3）改变给药途径并已在国外上市销售的制剂；）改变给药途径并已在国外上市销售的制剂；（4 4）国内上市销售的制剂增加已在国外批准的新适应症。）国内上市销售的制剂增加已在国外批准的新适应症。4 4类：改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基，但不改变其药理作用的原料药及其制剂。类：改变已上市销售
6、盐类药物的酸根、碱基，但不改变其药理作用的原料药及其制剂。5 5类：改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。类：改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。6 6类：已有国家药品标准的原料药或者制剂。类：已有国家药品标准的原料药或者制剂。 新药注册分类：新药注册分类：6 6 类类药品注册管理办法（局令第28号）附录2药品注册管理办法（局令第28号）附录31类：未在国内外上市销售的生物制品2类：单克隆抗体3类：基因治疗、体细胞治疗及其制品4类：变态反应原制品5类：由人或动物组织或体液提取、或通过发酵制备的具有生物活性的多组份制品6类：由已上市销售生物制品组成新的复方制品7
7、类：已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的生物制品8类：含未经批准菌种制备的微生态制品新药注册分类：新药注册分类：15 15 类类药品注册管理办法（局令第28号）附录31类：未在国内外上市销售的疫苗2类：DNA疫苗3类：已上市销售疫苗变更新的佐剂，偶合疫苗变更新的载体4类：由非纯化或全细胞(细菌、病毒等)疫苗改为纯化或者组份疫苗5类：采用未经国内批准的菌毒种生产的疫苗6类：已在国外上市销售但未在国内上市销售的疫苗7类：采用国内已上市销售的疫苗制备的结合疫苗或者联合疫苗8类：与已上市销售疫苗保护性抗原谱不同的重组疫苗新药注册分类：新药注册分类：15 15 类类药药 物物 研研 制制 过过 程程天
8、然化合物天然化合物合成化合物合成化合物生物产品生物产品试验动物试验动物毒理学毒理学药效学药效学药动学药动学剂型、剂型、处方处方研究研究人体试验人体试验药效学药效学药动学药动学临床临床 、期试验期试验临床临床期试验期试验药物不良反应药物不良反应药物再评价药物再评价临床试验临床试验临床应用临床应用药物药物上市上市临床药临床药理研究理研究药物制药物制剂研究剂研究药理学研究药理学研究 临床前试验临床前试验 活性物质活性物质 临床前试验临床前试验 II 期I 期III 期治疗使用临床前研究与发展临床前研究与发展药学与临床前药理药学与临床前药理动物药效学与药动学动物药效学与药动学动物毒理动物毒理急毒急毒长
9、毒与特殊毒理长毒与特殊毒理临床前审评临床前审评新药申请提出新药申请提出新药批准新药批准IV期临床不良反应、药品检验、抽样检查临床研究阶段临床研究阶段新药的申请审查新药的申请审查上市后监督上市后监督临床试验在新药研发过程中占70%70%费用费用和1/21/2时间时间，并且只有0.2%0.2%获得上市6.5年7年1.5年新药研究过程新药研究过程年年 新药（化合物）的开发过程新药（化合物）的开发过程 期期产品监督产品监督临床试验临床试验( (人体）人体）临床前试验（动物）临床前试验（动物）合合 成成 检检 验验 与与 筛筛 选选 研研 究究 阶阶 段段 产品介绍产品介绍注册注册12-55-1010-
10、20 化合物化合物10，000 - 30，000化合物化合物11211109876543210 期期 期期 期期新药开发正如走万里长征新药开发正如走万里长征( (耗时、耗力和耗财）耗时、耗力和耗财）进入临床试验的比率进入临床试验的比率1/1000-1500花费花费1010亿亿元美金元美金新药研发特点新药研发特点v 投资高v 周期长v 风险高v 利润高v 竞争激烈新药的临床前研究新药的临床前研究1.药学研究药学研究2.主要药效学研究主要药效学研究3.安全性研究安全性研究4.药动学研究药动学研究制备工艺研究制备工艺研究 质量标准、稳定性研究质量标准、稳定性研究有效性研究有效性研究新药发现、选题、设
11、计处方新药发现、选题、设计处方 全身毒性、局部毒性研究全身毒性、局部毒性研究特殊毒性研究特殊毒性研究安全性研究安全性研究 基础药动学研究基础药动学研究药效学研究药效学研究药学研究药学研究药学研究药学研究-新药发现新药发现Drug Discovery经验积累经验积累偶然发现偶然发现药物筛选药物筛选Drug Discovery老药新用老药新用综合改造综合改造定向设计定向设计药学研究药学研究-主要内容主要内容n n 研究研究新药的结构、理化性质、鉴别、检查和含测方法等新药的结构、理化性质、鉴别、检查和含测方法等原料原料n 研制出可控、稳定和使用方便的新药研制出可控、稳定和使用方便的新药剂型剂型n 研
12、制出研制出适合于工业化生产的原料及制剂的技术适合于工业化生产的原料及制剂的技术工艺路线工艺路线n 研究原料和制剂的研究原料和制剂的稳定性稳定性n 制订原料药及其制剂的制订原料药及其制剂的质量标准质量标准n 提供临床前评价和临床试验所需的提供临床前评价和临床试验所需的药品药品v药学研究的意义药学研究的意义n n 是新药评价的是新药评价的基础基础n 与新药的临床与新药的临床疗效和安全性疗效和安全性密切相关密切相关n 贯穿新药评价的全过程（临床前、临床、生产前）贯穿新药评价的全过程（临床前、临床、生产前）药学研究药学研究药学研究注意事项药学研究注意事项v进行下游工作以前应做到进行下游工作以前应做到进
13、行下游工作以前应做到进行下游工作以前应做到化学结构或组份明确化学结构或组份明确制备工艺相对稳定制备工艺相对稳定 制剂处方固定制剂处方固定质控方法可行质控方法可行 具有一定的化学稳定性具有一定的化学稳定性 这样才能为药效毒理、药代、临床评价提供保证这样才能为药效毒理、药代、临床评价提供保证我是高血压老我是高血压老鼠，听说吃辣鼠，听说吃辣椒能降血压，椒能降血压，我来试试我来试试. .动物药理试验（有没有效?） 新药主要药效学研究新药主要药效学研究 新药主要药效学研究新药主要药效学研究 -新药的新药的有效性试验有效性试验评价化学物质的评价化学物质的生物活性和确定药物作用机理。生物活性和确定药物作用机
14、理。1.体外细胞培养和酶系统体外细胞培养和酶系统2.离体动物组织试验离体动物组织试验3.整体整体动物试验（啮齿动物和非啮齿动物）动物试验（啮齿动物和非啮齿动物）1. 1. 受试药物受试药物：制备工艺稳定，同一批号，质量标准相同，标示：制备工艺稳定，同一批号，质量标准相同，标示含量和来源明确。含量和来源明确。 动物等级：健康洁净，符合国家要求（洁净级）动物等级：健康洁净，符合国家要求（洁净级） （医学实验动物合格证书，实验设施合格证书）（医学实验动物合格证书，实验设施合格证书） 常用成年动物常用成年动物2. 2. 动物动物 年龄年龄 幼年动物（发育、内分泌）幼年动物（发育、内分泌） 衰老动物，果
15、蝇（抗衰老）衰老动物，果蝇（抗衰老） 性别：雌雄不限，雌雄各半，单性别（热板法性别：雌雄不限，雌雄各半，单性别（热板法） 体重：与年龄有关，体重相近体重：与年龄有关，体重相近 种属：家兔和小鼠（不宜用于呼吸循环系统试验）种属：家兔和小鼠（不宜用于呼吸循环系统试验） 阿片类（猴犬兔中枢抑制；猫小鼠中枢兴奋）阿片类（猴犬兔中枢抑制；猫小鼠中枢兴奋） 品系：肿瘤试验（肝癌品系：肿瘤试验（肝癌DBA/2DBA/2；肺癌；肺癌C C5757）3.3.给药途径给药途径：宜与推荐：宜与推荐临床用药临床用药途径一致途径一致4. 4. 病理模型病理模型：成熟、规范：成熟、规范 反映临床病理生理过程，反映药理作用
16、本质，尽可能用自反映临床病理生理过程，反映药理作用本质，尽可能用自发性遗传性模型动物，如自发性高血压大鼠（发性遗传性模型动物，如自发性高血压大鼠（SHRSHR）；自发性）；自发性糖尿病大鼠（糖尿病大鼠（BBBB）和小鼠（）和小鼠（KKKK），避免用尚未被公认的技术或），避免用尚未被公认的技术或模型。同一指标用二种以上模型或方法验证。以整体动物（包模型。同一指标用二种以上模型或方法验证。以整体动物（包括正常或模型动物）实验为主，辅以体外试验。括正常或模型动物）实验为主，辅以体外试验。5 5观察指标观察指标：与：与疾病密切疾病密切相关的相关的客观指标客观指标，记录准确，指标，记录准确，指标特异性和灵敏性高，重现性好，尽量用定量或半定量指标。特异性和灵敏性高，重现性好，尽量用定量或半定量指标。剂量剂量范围范围6.6.剂量剂量文献资料查询文献资料查询试验摸索试验摸索按体表面积剂量呼应：成人剂量按体表面积剂量呼应：成人剂量动物剂量动物剂量离体试验浓度离体试验浓度 参考药动学有效浓度参考药动学有效浓度 由分布容积估算最大浓度由分布容积估算最大浓度 最大浓度最大浓度= =成人剂量成人剂量/ /最小分
