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1、他阻滞剂临床应用讲稿新版演示文他阻滞剂临床应用讲稿新版演示文稿稿1页，共91页，星期三。他阻滞剂临床应用讲稿新版他阻滞剂临床应用讲稿新版2页，共91页，星期三。 -受体阻滞剂的药理学差异受体阻滞剂的药理学差异三种主要差异与临床使用有关三种主要差异与临床使用有关脂溶性：与药物作用的持续时间及稳定性有关脂溶性：与药物作用的持续时间及稳定性有关心脏选择性心脏选择性内在拟交感活性（内在拟交感活性（ISA）这些差异对降压治疗的效益和副作用影响似乎不大，这些差异对降压治疗的效益和副作用影响似乎不大，但在心肌梗死后患者中却表达为死亡率的高低：但在心肌梗死后患者中却表达为死亡率的高低：亲脂性亲脂性/心脏选择性
2、心脏选择性/无无ISA的药物有较好的效益！的药物有较好的效益！与药物的副作用有关3页，共91页，星期三。肾上腺素能受体亚型肾上腺素能受体亚型的的分布分布与与效应效应器官主要受体生理学效应心肌1 2刺激收缩，加快心率支气管平滑肌2支气管扩张血管平滑肌1血管收缩2血管收缩2血管扩张1血管扩张（冠状动脉）生殖泌尿道平滑肌1平滑肌收缩2平滑肌松弛血小板2聚集脂肪组织2抑制脂肪分解2 1刺激脂肪分解4页，共91页，星期三。(Partial Agonist activity) - 受体阻滞剂作用模式图-受体接受刺激-受体被阻断内在拟交感作用儿茶酚胺受体阻滞剂5页，共91页，星期三。部分部分 -阻滞剂的药理
3、学特性阻滞剂的药理学特性1 选择性脂溶性内在拟交感活性-阻滞醋丁洛尔+阿替洛尔+倍他洛尔+比索洛尔+布新洛尔+卡维地洛+美托洛尔+纳多洛尔普萘洛尔+噻吗洛尔+6页，共91页，星期三。 -阻滞剂的亲脂性和长期心脏保护阻滞剂的亲脂性和长期心脏保护（一级预防试验）（一级预防试验）试验名称药物亲脂性心脏保护Coope & Warrender阿替洛尔低无HAPPHY阿替洛尔低无IPPPSH氧烯洛尔中不肯定MRC普萘洛尔高有MRC-Elderly阿替洛尔低无MAPHY美托洛尔中有Kendall MJ. Am J Cardiol 1997, 80(9B):15J-19J7页，共91页，星期三。 -阻滞剂的亲
4、脂性和长期心脏保护（二级预防试验）试验名称药物亲脂性心脏保护BHAT普萘洛尔高有Hjalmarson et al美托洛尔中有Julian et al索他洛尔低无Norwegian Study Group噻吗洛尔中有Olsson et al(五项试验汇总)美托洛尔中有Kendall MJ. Am J Cardiol 1997, 80(9B):15J-19J8页，共91页，星期三。为什么要用 -受体阻滞剂治疗高血压 ?交感神经张力增强的致病作用交感神经张力增强的致病作用强大的临床试验证据强大的临床试验证据大多数病人耐受良好大多数病人耐受良好9页，共91页，星期三。肾脏疾病肾脏疾病糖尿病糖尿病原发性
5、高血压原发性高血压证据表明如下高血压病人交感活性增强:Head GE Hypertension 2004;43:636 Joles JA Hypertension 2004;43:1Seals DR Diabetes 2004;53:276 Schlaich MP Hypertension 2004;43:16910页，共91页，星期三。 -受体阻滞剂作用于中枢神经系统和外周神经系统，中枢表现在降低交感兴奋输出，外周表现在阻断受体。11页，共91页，星期三。应激事件 防御反应1. 导致迷走抑制 (中枢神经系统)2. 增加交感张力 (心脏)1 1 和增加心室功能衰竭和猝死发生的危险性增加心室功能
6、衰竭和猝死发生的危险性 降低心脏电稳定性 心率心率 收缩力收缩力 收缩压收缩压 缺血发生缺血发生Wikstrand & Kendall. Eur Heart J 1992;13 Suppl D:111-120. blad et al. JACC 1991;17:165A12页，共91页，星期三。心理社会应激心理社会应激 交感神经激活交感神经激活心理社会应激血压心率血流改变 内皮细胞损伤血小板活化，生长因子释放血管壁通透性增加胆固醇积聚增加内皮细胞损伤血小板活化(PDGF)脂质运输平滑肌细胞和纤维组织增生胆固醇堆积泡沫细胞形成动脉粥样斑块发展加快动脉粥样硬化发展 13页，共91页，星期三。00.
7、51斑块面积mm2社会关系稳定下属支配者心理社会应激和心理社会应激和 受体阻滞剂对冠脉粥样硬化的影响受体阻滞剂对冠脉粥样硬化的影响 - - Cynemolgus MonkeysKaplan et al. Circulation 1987;76:1364-1372. Kaplan & Manuck. Ann N Y Acad Sci 1999; 896: 145-161.p0.05心理社会应激社会关系稳定心理社会应激00.51心理社会应激心理社会应激 受体阻滞剂受体阻滞剂普萘洛尔普萘洛尔p0.05心理社会应激14页，共91页，星期三。Schlaish MP Hypertension 2004;4
8、3:169去甲肾上腺素释放增加肌肉交感兴奋高血压时交感活性增加BP 107/58BP 148/102ECGMSNABP(mmHg)BA48 y.o.femaleBP:107/58 mmHgMSNA:32 bursts per min 45 bursts per 100 hb49 y.o.femaleBP:148/102 mmHgMSNA:42 bursts per min 77 bursts per 100 hb15010050p 0.01MSNA (bursts / 100 heartbeats)100806040200NTEHA8006004002000Total body NE spil
9、lover (ng/min)Cardiac NE spillover (ng/min)Ronal NE spillover (ng/min)B8060C40200250200150100500NTEHNTEHNTEH15页，共91页，星期三。Schlaich MP Circulation 2003;108:560高血压交感活性增加和左心室肥厚的关系去甲肾上腺素释放增加左室重量/交感活性A706050403020100HEARTCardiac NE spillover (ng/min)NTEH-EH+100806040200MSNA (burals/105 heartbeaths)MSNANTE
10、H-EH+250200150100500BCKIDNEYNTEH-EH+Renal NE spillover (ng/min)200A160140120100806040200Left Vontilcular Miss inder (g/m2)200C160140120100806040200Left Vontilcular Miss inder (g/m2)200D160140120100806040200Left Vontilcular Miss inder (g/m2)180180180010203040506070Cardiac NE Spillover (ng/min)0200400
11、600800100012001400Whole Body NE Spillover (ng/min)180160140120100806040200Left Vontilcular Miss inder (g/m2)B050100150200250Reral NE Spillover (ng/min)020406080MSNA (bursts/100 hoartboats)r = 0.50; p 0.01r = 0.41; p = 0.054r = 0.52; p 0.001r = 0.50; p 20/10 mmHg，应考虑两种药物治疗（，应考虑两种药物治疗（JNC 7） 口服后收缩压迅速降
12、低（几小时口服后收缩压迅速降低（几小时几天），舒张压降低较晚出几天），舒张压降低较晚出现，约现，约 23 周后取得全部降压效果周后取得全部降压效果用药后心排血量迅速降低，导致用药后心排血量迅速降低，导致收缩压迅速降低；收缩压迅速降低；外周血管阻外周血管阻力增加，使舒张压暂时不能明显降低力增加，使舒张压暂时不能明显降低 -阻滞剂的降压作用通常没有阻滞剂的降压作用通常没有“逃逸现象逃逸现象”美托洛尔降压最长随访美托洛尔降压最长随访10年（年（Drugs 1986, 31:376-429）Prichard BNC, et al. Blood Pressure 2001, 10:366-38624页，
13、共91页，星期三。 -受体阻滞剂是治疗高血压一线药物受体阻滞剂是治疗高血压一线药物1970s以来广泛用于治疗高血压以来广泛用于治疗高血压1984年年JNC推荐（推荐（Arch Intern Med 1984, 144:1045-1057）20年来各国权威机构推荐年来各国权威机构推荐1993年美国年美国JNC-V（Arch Intern Med 1993, 153:154-183）1997年美国年美国JNC-VI（Arch Intern Med 1997, 157:2413-2446）1999，2003年年WHO/ISH（J Hypertens 1999, 17:151-183;2003;21(
14、11):1983-1992）1999、2004年中国高血压防治指南（中国医药导刊年中国高血压防治指南（中国医药导刊 2000, 2:3-25)2003年美国年美国JNC-7( JAMA 2003,289(19):2560-2572 )2003年年ESH/ESC(J Hypertens 2003,21(6):1011-1053 )英国（英国（BMJ 2004;328:634-640)，加拿大，新西兰，澳大利亚高血压指南，加拿大，新西兰，澳大利亚高血压指南25页，共91页，星期三。2006年年NICE高血压指南高血压指南阻滞剂阻滞剂不再是一线降压药物不再是一线降压药物Lancet 2004; 36
15、4: 1684-8926页，共91页，星期三。2006年年NICE高血压指南高血压指南新确诊高血压患者选择药物流程图新确诊高血压患者选择药物流程图年龄年龄55岁岁 55岁岁ACEICCB或利尿剂或利尿剂ACEI+CCB或或ACEI+利尿剂利尿剂ACEI+CCB+利尿剂利尿剂加用加用: 利尿剂利尿剂 或或 受体阻滞剂受体阻滞剂 或或 受体阻滞剂受体阻滞剂第一步第一步第二步第二步第三步第三步第四步第四步ACEI+CCB或或ACEI+利尿剂利尿剂27页，共91页，星期三。NICE指南的修改依据指南的修改依据 Lindholm荟萃分析：荟萃分析：在头对头的研究中，在头对头的研究中，阻滞剂减少严重心血管
16、事件尤其是卒中的疗阻滞剂减少严重心血管事件尤其是卒中的疗效不如对照药物。效不如对照药物。 ASCOT-BPLA：阻滞剂降低糖尿病风险阻滞剂降低糖尿病风险的作用不如的作用不如ACEACE抑制剂或抑制剂或CCBCCB，尤其对于那些，尤其对于那些服用服用阻滞剂阻滞剂+ +利尿剂的患者。利尿剂的患者。28页，共91页，星期三。Lindholm荟萃分析荟萃分析93%的患者使用阿替洛尔的患者使用阿替洛尔vs.安慰剂或不治疗比较vs. 其他降压治疗Dutch-TIA Coope(HEP)MRC-oldSTOP-HTESTIPPPSHMRC-1ASCOT-BPLA MRC-oldBerglund NORDILCONVINCE STOP-2 ELSA UKPDSHAPPHY YurenevINVEST MRC-1LIFE29页，共91页，星期三。 Carlberg B Lancet 2004;364:1684阿替洛尔和安慰剂在高血压治疗中的比较StrokeMortalityAMICV Mortality阿替洛尔是非亲脂性的30页，共91页，星期三。中国专家中国专家对对NICE指南所下结论的质疑指南所下结
