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1、临床基础检验学技术第一章第一章 血液标本采集与处理血液标本采集与处理临床生物化学检验技术广东医学院广东医学院 刘新光刘新光第二十第二十章章 治疗药物监测治疗药物监测目录目录一、概述二、药物代谢动力学基础及主要参数的应用三、治疗药物监测的标本处理四、治疗药物浓度测定的常用方法五、需要进行治疗药物监测的主要药物uu掌握掌握nn治疗药物监测治疗药物监测的目的和意义；治疗药物监测的目的和意义；治疗药物监测常用样品常用样品的采集和处理；治疗药物的常用测定方法的采集和处理；治疗药物的常用测定方法uu熟悉熟悉nn临床中需要进行临床中需要进行TDMTDM的主要药物类型；的主要药物类型；TDMTDM在临床中在临
2、床中的应用价值；药物代谢动力学基础及有关参数的应用的应用价值；药物代谢动力学基础及有关参数的应用uu了解了解nn给药方案个体化的实施给药方案个体化的实施 学习要求学习要求第一第一节节 概述概述一、治疗药物浓度监测目的及意义二、药物在体内的基本过程三、血药浓度与药物效应四、治疗药物监测与给药方案个体化内容提要内容提要u治疗药物监测（therapeutic drug monitoring，TDM）u化学和临床药理学的一个分支，应用现代先进的体内药物分析技术，测定血液或其他体液中药物浓度，获取有关药动学参数，使临床给药方案个体化，以提高疗效、避免或减少毒副反应的一门应用性学科一、治疗药物监测目的及意
3、义治疗药物监测目的及意义1.TDM可为临床制定合理的给药方案，对单一患者确定最佳的给药方式与治疗剂量，即实现给药方案个体化TDM的最主要用途2.对于出现药物过量或中毒，可通过TDM明确诊断，筛选出中毒药物。TDM可为判断中毒程度并为制定治疗方案提供依据；同时可进行药物过量时的临床药理学研究3.确定患者是否按医嘱服药，提高用药的依从性一、治疗药物监测目的及意义治疗药物监测目的及意义二、药物在体内的基本过程u吸收（血管内给药除外）u分布u生物转化u排泄药物在体内的基本过程（一）药物吸收（drug absorption）u定义n药物从给药部位进入体循环的过程。血管外注射给药时，药物主要通过毛细血管内
4、皮细胞间隙，以滤过方式迅速进入血液u影响口服药物吸收的主要因素n药物理化性质n药物制剂的性质n胃肠道功能与胃肠血流动力学状态u首过消除”（first pass elimination）药物吸收（drug absorption）（二）药物分布（drug distribution）u定义n药物随血液循环输送至各器官、组织，并通过转运进入细胞间液、细胞及细胞器内的过程u影响药物在体内分布的主要因素1.药物的理化性质2.药物与血浆蛋白的结合3.特殊的膜屏障4.生理性体液pH差异5.主动转运或特殊亲和力药物分布（drug distribution）（三）药物生物转化（drug biotransforma
5、tion）u定义u机体对药物进行的化学转化和代谢u药物的生物转化具有双向性1.药物灭活2.药物活化u药物生物转化在个体存在较大的差异 药物生物转化（drug biotransformation）（四）药物排泄（drug excretion）u定义n药物及其代谢物排出体外的过程u药物排泄的途径n经肾脏随尿排出 主要途径n随胆汁进入肠腔再随粪便排出体外n挥发性气体药可由肺排泄药物排泄（drug excretion）（四）药物排泄（drug excretion）u药物排泄的途径n经汗液排出n经乳汁中排泄n药物的生物转化和排泄，两过程统称为药物消除药物排泄（drug excretion）三、血药浓度与
6、药物效应 剂量、血药浓度与药物效应的关系及其影响因素 血药浓度与药物效应 四、治疗药物监测与给药方案个体化TDM最主要的用途是为单个患者设计给药方案 （一）需考虑进行TDM的药物uTDM最佳候选药物，须符合以下一项或多项1.治疗指数低、安全范围窄，毒性反应强的药物 2.需长期治疗的药物 3.血药浓度与临床反应存在密切相关性的药物4.药代动力学的个体内或个体间差异大的药物 5.缺乏与治疗结果相关的生物标志物的四、治疗药物监测与给药方案个体化TDM最主要的用途是为单个患者设计给药方案 （一）需考虑进行TDM的药物uTDM最佳候选药物，须符合以下一项或多项6.产生不良相互作用、影响药物疗效的合并用药
7、7.具有非线性动力学特性的药物 8.治疗浓度与中毒浓度很接近的药物 9.常规剂量下出现毒性反应的药物 常考虑进行TDM的药物分类分类药物药物强心苷地高辛、洋地黄毒苷抗心律失常药奎尼丁、利多卡因、普鲁卡因胺等抗癫痫药苯妥英、苯巴比妥、卡马西平、扑米酮、丙戊酸、乙琥胺抗抑郁药丙咪嗪、地昔帕明、阿米替林、多虑平等抗躁狂症药碳酸锂免疫抑制剂环孢素A、他克莫司(FK506）、雷帕霉素、骁悉、FTY720平喘药茶碱受体阻断剂普萘洛尔、阿替洛尔、美托洛尔等抗生素氨基糖苷类、万古霉素、庆大霉素、氯霉素等抗恶性肿瘤药甲氨蝶呤、环磷酰胺、阿霉素等1.有客观而简便的观察其作用指标的药物2.有效血药浓度范围大、毒性小
8、的药物3.短期服用、局部使用或不易吸收进入体内的药物（二）不必进行TDM的药物不必进行TDM的药物（三）给药方案个体化的实施1.患者已明确诊断，并确定所用的药物后，临床医师与实验室人员共同制定药物的试验剂量和给药时间间隔，即确定给药方案2.根据药代动力学参数计算程序要求，给药后按一定时间采集适当次数的血样本，测定血药浓度，求出有关的药代动力学参数，同时观察临床疗效3.根据求得的个体药代动力学参数与临床观察情况进行用药剂量的调整，得到适合个体的用药剂量给药方案个体化的程序给药个体化程序图（三）给药方案个体化的实施给药方案个体化的程序第二节第二节 药物代谢动力学基础及药物代谢动力学基础及主要参数的
9、应用主要参数的应用u药物代谢动力学（pharmacokinetics），简称药动学u广义药动学n研究药物的体内过程即机体对药物的吸收、分布、生物转化和排泄四个过程及其量变规律n狭义药动学n以数学模型和公式，研究体内药物随时间的量变规律概述概述u建立监测个体的体内药量或药物浓度随时间变化的数学表达式，并求算出有关药动学参数u应用上述动力学模型、表达式和药动学参数，制定和调整个体化的用药方案，保证药物治疗的有效性和安全性药动学用途药动学用途一、药物代谢动力学模型u为了定量研究药物体内过程的速度规律而建立的模拟数学模型药动学模型定义一、药物代谢动力学模型u常用的有n房室模型n非线性药物消除动力学模型
10、n生理药代动力学模型n药理药代动力学模型n统计矩模型药动学模型定义u房室模型（compartment model）n为了研究药物动力学特征，把机体看成由一个或几个房室组成的系统。即把药物转运速率常数相同或相近的器官、组织归纳为同一个房室n同一房室内各部分的药物处于动态平衡。实际上房室仅是按药物转运动力学特征划分的抽象模型，并不代表解剖或生理上的固定结构或成分（一）房室模型房室模型u房室模型（compartment model）n同一房室可由不同的器官、组织组成，而同一器官的不同结构或组织，可能分属不同的房室n不同的药物，其房室模型及组成均可不同u运用房室模型可将机体视为由一个或多个房室组成的系
11、统，从而将复杂的分布过程模型化（一）房室模型房室模型1.单房室模型u最简单的药物代谢动力学模型u将机体视为一个均匀的单位，假设给药后药物立即且均匀分布至全身各体液和组织中，并以一定的速率从该室消除u药物如经静脉注射入体，无吸收过程，其血药浓度-时间曲线为一指数曲线，转换成lgC对时间t作图，则为一直线单房室模型单房室模型的药时曲线（静脉给药）1.单房室模型单房室模型2.二房室模型u将机体视为两部分，并假设药物首先以很快的速度分布到中央室，在该室中瞬间达到动态平衡，然后再以较缓慢的速度分布到周边室u药物只从中央室消除，且是不可逆过程u药物在中央室与周边室之间是可逆转运二房室模型二房室模型及其药时
12、曲线（静脉给药）2.二房室模型二房室模型u消除动力学（elimination kinetics）研究体内药物浓度变化速率的规律，可用下列微分方程表示u式中C为药物浓度，t为时间，k为消除速率常数，n代表消除动力学级数u当n1时即为一级消除动力学，n0时则为零级消除动力学。药物消除动力学模型即指这两种（二）消除动力学模型 -kC n消除动力学模型u最主要特点n药物浓度按恒定的比值减少，即恒比消除1.一级消除动力学u表达式为积分得 一级消除动力学u最基本特点n药物浓度随时间以恒定量（k）衰减，即恒量消除u必需指出，并不是某药固定按一级或零级动力学消除。苯妥英、阿司匹林、氨茶碱等药物存在这种消除动力
13、学模型转换2.零级消除动力学uN=0, 表达式为积分得零级消除动力学二、单室模型一级消除动力学（一）单剂静脉注射n式中k为消除速度常数u血药浓度的数学表达式为 不同方式单剂用药的血药浓度-时间关系曲线二、单室模型一级消除动力学（一）单剂静脉注射uk 表示单位时间消除的药量与该时间内体内药量之比，指体内药物从测量部位消失的速度，由药物的生物转化和排泄过程所决定uk 是反映体内药物消除快慢的重要参数，k值越大，表明药物消除越快u一个药物的k存在个体间差异，但对同一个体来说，k一般是恒定的1.消除速率常数消除速率常数（elimination rate constant, k）ut1/2表示体内药量或
14、血药浓度下降一半所需要的时间u当t=t1/2时，C=C0/2，t1/2=0.693/ku半寿期恒定不变，是一级消除动力学的又一特点u药物的消除半寿期存在个体间差异，且同一个体在不同病理状况下半寿期也会改变u消除半寿期是疾病状态下调整给药方案的重要参考依据2.消除半寿期（t1/2） 消除半寿期（t1/2） uV 是为了用血药浓度计算体内药量而引入的比例常数。药物分布平衡后，体内的药物按血药浓度均匀分布所需要的容积nV=Xt/Ct=X0/C0n（式中Xt为t时间的体内药量，X0为注射量；Ct为t时间的血药浓度，C0为刚注射完时的血药浓度） n单位为体积单位L或体积单位L/kg体重 3.表观分布容积
15、表观分布容积（apparent volume of distribution, V）uV 表示给药剂量或体内药量与血药浓度的一个比值uV 是一理论容积，无直接的生理意义，并不代表真实的容积uV 仅取决于药物本身的理化性质，反映药物分布的广泛程度或药物与组织成分的结合度 3.表观分布容积（V） 表观分布容积（V） u AUC 指血药浓度-时间曲线下所围的面积。u 单位为浓度单位时间单位。u AUC代表一次用药后药物的吸收总量，反映药物u 的吸收程度。u AUC主要用于测定生物利用度，以及用于其他药 u 物动力学参数的计算。u AUC常用积分法公式和梯形法计算。 4.药-时曲线下面积药-时曲线下面
16、积（area under the c-t curve, AUC） u表示药物从机体内清除的药物动力学参数u定义为单位时间内机体清除药物的表观分布容积u单位为ml/minuDC表示从血中清除药物的速率，反映药物排泄器官和代谢器官消除药物的能力，受器官血流量、药物与血浆蛋白结合程度和器官的功能状态等多种因素的影响u Cl总=Cl肝+Cl肾+ Cl肺+Cl其他 5.药物清除率（drug clearance, DC） 药物清除率（drug clearance, DC） 恒速静脉滴注用药为危重病症治疗中常用的恒速静脉滴注用药为危重病症治疗中常用的方法。方法。其药其药- -时关系表达式为：时关系表达式为：（二）恒速静脉滴注（二）恒速静脉滴注 式中式中R R0 0为滴注速度，为滴注速度，k k为消除为消除速率常数，速率常数，t t为滴注时间为滴注时间uCss是指从体内消除的药量与进入体内的药量相等时的血药浓度u血药浓度将维持在坪值或波动在一定范围内（多剂用药时）u当滴注时间t时1.稳态血药浓度0， u上式中R0、k、V均是常数，故血药浓度亦为常数，即达到稳态浓度Css。稳态血药浓度（steady s
