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1、市场部功能模块市场部功能模块为公司管理提供可靠依据为公司健康发展提供保证为市场开发提供有力工具为业绩提升提供有效帮助数据数据管理管理销售销售支持支持市场市场督导督导培训培训管理管理阿莫西林克拉维酸钾颗粒（7:1）高效、低毒高效、低毒广谱、耐酶广谱、耐酶第一章第一章抗生素概况抗生素概况青霉素的发现青霉素的发现n1928年弗莱明发现青霉素，1939年钱恩和弗罗里对之进行分离、提纯和强化，1941年青霉素药物上市，标志着人类进入 抗生素时代n受青霉素发现的启发，以后又相继发现了许多抗生素抗生素。1928年，英国科学家弗莱明发现在青霉菌的周围没有长出葡萄球菌。弗莱明分析出，青霉菌能够产生一种杀灭葡萄球
2、菌的物质，他把这种物质叫做青霉素青霉素 抗生素的概念抗生素的概念抗生素抗生素是微生物的代谢产物，是由真菌、细菌或其他生物在其代谢过程中所产生的对其它病原体有杀灭或抑制作用的物质。自青霉素 应用 于临床以来，抗生素的种类已达几千种，在临床上常用的约有200多种制剂，主要是从微生物的培养液中提取或者用合成、半合成方法制造的。（中国药典2010版）品种数量品种数量头孢菌素类48酰胺醇类11青霉素类与酶抑制剂28多肽类与肽类4碳青霉烯类及单环内酰胺类2抗真菌类3大环内酯类35抗肿瘤抗生素类6氨基糖甙类25磷霉素类5四环素类12其他抗生素类4利福霉素类7喹诺酮类34林可霉素类4总计228228 国内临床
3、各类抗菌药物应用比例国内临床各类抗菌药物应用比例抗菌药物抗菌药物 比例比例(%) - -内酰胺类内酰胺类 50.9 50.9 头孢菌素类头孢菌素类 31.9 31.9 青霉素类青霉素类 19.0 19.0喹诺酮类喹诺酮类 19.6 19.6氨基糖甙类氨基糖甙类 8.4 8.4大环内脂类大环内脂类 4.0 4.0其他其他 17.1 17.1 2010年处方药销售额占比年处方药销售额占比0%2%4%6%8%10%12%免疫刺激剂老年痴呆用药激素类避孕药疫苗抗癫痫药抗多发性硬化症药促红细胞生成素血小板聚集抑制剂儿童缺陷药麻醉药降压药艾滋病用药免疫系统药抗抑郁药抗溃疡药抗精神病药降血糖药血脂调节剂呼吸
4、系统药物抗肿瘤药2%2%2%2%3%3%3%3%4%4%4%5%5%6%6%8%8%9%9%11%0%5%10%15%20%25%生殖系统药感觉器官用药皮肤科用药泌尿系统用抗变态反应药物呼吸系统药物杂类内分泌用药神经系统用药免疫调节剂消化系统用药抗肿瘤药血液系统药心血管药抗感染药药1%1%1%1%1%3%4%6%6%7%8%9%11%13%23%中国美国中外抗生素市场规模比较中外抗生素市场规模比较4895796617758681003亿元200620072008200920102011020040060080010001200420660亿美元2009201401002003004005006
5、00700全球抗生素规模及走势（数据来源：BCC Research研究报告）中国抗生素规模及走势（数据来源：中商情报网）全球抗生素市场将从2009年的420亿美元增长到2014年的660亿美元，年均复合增长率达到9.6%。 传统的抗生素如头孢菌素类、喹诺酮类、青霉素类和大环内酯类占到80%以上的市场份额近5年我国抗生素制剂用药金额呈上升趋势，平均增长速度为15.43%。预计抗生素药物在未来几年将会随着监管政策的加强，增速将明显放缓。传统四大类抗生素市场份额占到80%以上致病微生物分类致病微生物分类细菌细菌 bacterium (pl. bacteria)需氧菌 aerobe革兰阳性菌：占临床分
6、离菌1/3革兰阴性菌：占临床分离菌2/3厌氧菌 anaerobe病毒病毒 virus真菌真菌 fungus (pl. fungi)其他其他 others支原体、衣原体 Mycoplasma, Chlamydia立克次体 Rickettsieae螺旋体 spirochetes细菌分类与结构细菌分类与结构形态分类： 球菌 杆菌 螺形菌：弧菌、螺菌革兰染色分类：革兰染色分类：G G+ +、G G- -培养条件分类： 需氧 兼性厌氧 厌氧革兰氏染色法细菌分类革兰氏染色法细菌分类vG G+ +菌：胞壁为一层均一物，细菌：胞壁为一层均一物，细胞壁厚。包括：肽聚糖、蛋白、胞壁厚。包括：肽聚糖、蛋白、磷壁酸磷
7、壁酸vG G- -菌：菌：胞壁薄而复杂。由内到胞壁薄而复杂。由内到外分为三层：肽聚糖、蛋白、外分为三层：肽聚糖、蛋白、外膜和脂多糖外膜和脂多糖 黏肽黏肽膜间隙膜间隙细胞膜细胞膜G+菌黏肽黏肽膜间隙膜间隙细胞膜细胞膜外膜外膜G-菌 细胞壁结构的显著不同，导致这两类细菌在染色性、抗原性、毒性、对某些药物的敏感性等方面的很大差异，两者在细胞结构上的差异是所有问题的根源。G G+ +与与G G的细胞壁结构区别的细胞壁结构区别叶酸代谢磺胺类阻断细胞壁合成青霉素类头孢菌素类 阻断DNA合成 喹诺酮类 、利福平 作用于核糖体，抑制蛋白质合成大环内酯类氨基糖苷类四环素类THFADHFA对氨基苯甲酸对氨基苯甲酸
8、细菌细胞壁DNADNARibosomes 核糖体核糖体细菌细胞膜Neu. Science 1992;257:1064.抗菌药物的作用机制抗菌药物的作用机制 损伤细胞膜通透性 两性霉素、多粘菌素、制霉菌素 -内酰胺抗生素的作用机制内酰胺抗生素的作用机制-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素与细菌细胞膜上的青霉素结合蛋白（PBP)结合，PBP与细胞壁合成有关。从而阻断细胞壁的合成，导致细菌细胞壁缺损。细菌破裂溶解而死亡。-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素抗菌剂的抑菌或杀菌作用，主要是针对“细菌有而人（或其它高等动植物）没有”的机制进行杀伤。-内酰胺类抗生素通过阻碍细菌细胞壁的合成，导致细菌在低渗透压环境下膨胀
9、破裂死亡。哺乳动物的细胞没有细胞壁，不受这类药物的影响，故对人体几无毒性。 用药后用药后各类抗菌药物及主要不良反应各类抗菌药物及主要不良反应-内酰胺类：包括青霉素类、头孢类、碳青霉烯类等。 不良反应：过敏反应，如发热、关节痛、荨麻疹、休克大环内脂类：常用的药有红霉素、阿奇霉素、罗红霉素、克拉霉素、 螺旋霉素、交沙霉素等 不良反应：胃肠道反应、肝毒性、过敏氨基糖苷类：常用的有庆大霉素、链霉素、阿米卡星、妥布霉素等。 不良反应：肾脏与耳蜗毒性、神经肌肉麻痹喹诺酮类：常用的药有环丙沙星、氧氟沙星等。 不良反应：胃肠道反应、中枢神经系统毒性、皮肤反应及 光敏反应、影响软骨发育、肝肾损害头孢类比较表头孢
10、类比较表类别类别G+G+G-G-假单孢假单孢 厌氧菌厌氧菌对对 内酰胺酶稳定性内酰胺酶稳定性 肾毒性肾毒性 I I + +- - -+ +II II +- -+ +III III + + + +IV IV + +戒酒硫样反应：戒酒硫样反应：头孢类与乙醇联合应用产生“双硫醒”反应，双硫醒能抑制乙醛抑制乙醛脱氢酶脱氢酶，使饮酒者体内乙醛蓄积产生难受反应而用于戒酒。含硫甲基四氮唑基团的头孢菌素有类双硫醒的功能。当与乙醇（即使很少量）联合应用时，也可引起体内乙醛蓄积而呈“醉酒状”第二章第二章细菌的耐药性细菌的耐药性细菌的耐药性细菌的耐药性u细菌的耐药性又称抗药性，抗菌药物通过杀灭细菌发挥治疗感染的作用
11、,细菌作为一类广泛存在的生物体，也可以通过多种形式获得对抗菌药物的抵抗作用，逃避被杀灭的危险，这种抵抗作用被称为“细菌耐药”，获得耐药能力的细菌就被称为“耐药细菌”。u天然耐药性：细菌染色体决定，代代相传的天然耐药u获得性耐药：细菌在接触抗菌药物后，改变代谢途径， 使自身对抗菌药物有不被杀灭的抵抗力。10409株金黄葡萄球菌对常用抗菌药物的耐药率耐药率(%)万古霉素替考拉宁利福平苯唑西林头孢曲松左氧沙星头孢西丁头孢呋辛头孢唑啉庆大霉素克林霉素红霉素金黄色葡萄球菌耐药金黄色葡萄球菌耐药折点ESBL(+)耐药细菌耐药细菌由于抗菌药物的广泛使用抗菌药物的广泛使用，全球耐药情况非常严峻，应该说所有细菌
12、都已经有耐药现象发现，对抗菌药物完全敏感的细菌几乎不存在了。耐药程度严重的，甚至可以称之为超级耐药细菌。010203040506070有抗生素治疗史(n=96)无抗生素治疗史(n=39)在曾接受过抗生素在曾接受过抗生素治疗的患者中，更治疗的患者中，更多的多的VAPVAP病例是由病例是由耐药细菌所致耐药细菌所致% VAP 事件*耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌, 铜绿假单胞菌, 鲍氏不动杆菌, 嗜麦芽假单胞菌Trouillet J-L. Am J Respir Crit Care Med 1998;157:531-539.大肠杆菌对的喹诺酮类耐药率已经达4070；肺炎链球菌对青霉素的耐药率已达40-7
13、0%；大环内酯类抗菌药曾使肺炎死亡率降低了80，但现在60-80的肺炎球菌对其有耐药性。医院内的葡萄球菌60-85%对新青霉素II和IV耐药，对青霉素几乎100%耐药。20-50%肺炎杆菌和不动杆菌对第三代头孢菌素耐药淋球菌对青霉素和环丙沙星耐药率70-90%抗生素的接种物效应抗生素的接种物效应23酶抑制剂复合制剂对13.6%的产ESBL大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌显示接种效应吴娜等.中国感染与化疗杂志.2011;11(1):31-35内酰胺类/内酰胺酶抑制剂三代头孢四代头孢碳青霉烯测定不同抗菌药物对22株产ESBL大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌在标准接种菌量(5*105CFU/ml)及高接种菌量(5*
14、107CFU/ml) 的MIC值，评估其接种效应碳青霉烯类：美罗培南；三代头孢：头孢他啶；四代头孢：头孢吡肟； 内酰胺类/内酰胺酶抑制剂：哌拉西林/他唑巴坦显示接种效应的菌株比例因素二细菌产生耐药性的机制细菌产生耐药性的机制产生灭活酶。产生灭活酶。抗菌药物作用靶位改变抗菌药物作用靶位改变改变细菌胞浆膜通透性改变细菌胞浆膜通透性细菌对抗菌药物的主动外排细菌对抗菌药物的主动外排作用作用细菌的耐药机制细菌的耐药机制 抗生素的渗透障碍 12%抗生素作用靶位的改变 8%细菌产生细菌产生 - 内酰胺酶内酰胺酶 80% 80% - -内酰胺类抗生素的耐药机制内酰胺类抗生素的耐药机制-内酰胺类抗生素的结构特点
15、内酰胺类抗生素的结构特点青霉素类青霉素类头孢菌素类头孢菌素类-内酰胺环内酰胺环-内酰胺类抗生素都拥有一个典型或者不典型的-内酰胺环，该环为抗生素的主要活性部位，此环一旦被细菌产生 - 内内酰酰胺胺酶酶水解破坏， 抗生素就将失去抗菌活性。-内酰胺酶内酰胺酶青霉素青霉素 ( (有活性有活性) )青霉噻唑酸青霉噻唑酸( (无活性无活性) )-内酰胺酶作用方式内酰胺酶作用方式ONSONS外膜细胞膜 酶包裹性酶包裹性耐药耐药酶水解性酶水解性耐药耐药-内酰胺类抗生素-内酰胺酶PBP抗生素被水解抗生素被包裹肽聚糖-内酰胺酶的两种作用机理内酰胺酶的两种作用机理-内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂-内酰胺酶抑制剂是一
16、类-内酰胺类药物，可与细菌产生的-内酰胺酶牢固的结合，并发生不可逆的化学反应而使酶失去活性，和其他抗生素联用可增强其抗菌活性，减少其用量。如棒酸棒酸、舒巴坦和他唑巴坦都属于不可逆的自杀性-内酰胺酶抑制剂。棒酸（克拉维酸）的作用机制棒酸（克拉维酸）的作用机制2022/5/12外膜外膜细胞膜细胞膜 -内酰胺内酰胺 -内酰胺抑制剂内酰胺抑制剂 - -内酰胺酶内酰胺酶横田健：日本医师会杂志，横田健：日本医师会杂志，100(12 ), 1988100(12 ), 1988 - -内酰胺酶抑制剂作用机制内酰胺酶抑制剂作用机制肽聚糖肽聚糖PBPPBP-内酰胺酶抑制剂与细菌产生的-内酰胺酶结合，使其失活，抑制其对-内酰胺类抗生素结构的破坏。-内酰胺酶抑制剂的作用机制内酰胺酶抑制剂的作用机制-内酰胺酶抑制剂复合制剂内酰胺酶抑制剂复合制剂临床常用-内酰胺酶抑制剂复合制剂33酶抑制剂-内酰胺药物商品名剂型克拉维酸阿莫西林安美汀PO,IV克拉维酸替卡西林特美汀IV舒巴坦氨苄西林优立新PO,IV舒巴坦头孢哌酮舒普深IV他唑巴坦哌拉西林特治星IV常用-内酰胺酶抑制剂复合制剂的临床适应症适应症阿莫西林/克拉维酸氨苄
