第第38章章 -内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素n青霉素类；青霉素类；n头孢菌素类；头孢菌素类；n非典型非典型 -内酰胺类内酰胺类:如头霉素、如头霉素、硫霉素、单环硫霉素、单环 -内酰胺类；内酰胺类；n -内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂 -内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素n化学结构均含有化学结构均含有 -内酰胺环内酰胺环，此环是此环是抗菌活性抗菌活性的必需基团，的必需基团，如其被破坏则失活如其被破坏则失活第一节第一节 抗菌机制及耐药性抗菌机制及耐药性n一、抗菌作用机制一、抗菌作用机制n抑制细菌细胞壁粘肽合成酶抑制细菌细胞壁粘肽合成酶（PBPS）的活性，阻碍细胞壁的活性，阻碍细胞壁粘肽的合成粘肽的合成，细胞壁缺损，菌体细胞壁缺损，菌体膨胀、裂解膨胀、裂解二、细菌耐药性的产生机制二、细菌耐药性的产生机制（一）产生水解酶（一）产生水解酶 细菌产生细菌产生-内酰胺酶（青内酰胺酶（青霉素酶、头孢菌素酶等）使易霉素酶、头孢菌素酶等）使易感抗生素水解而灭活感抗生素水解而灭活.（二）酶与药物牢固结合（牵制机制）（二）酶与药物牢固结合（牵制机制）广谱、第二、三代头孢广谱、第二、三代头孢G- 抗生素与大量的抗生素与大量的-内酰胺内酰胺酶迅速、牢固结合，使其停酶迅速、牢固结合，使其停留于胞膜外间隙中，因而不留于胞膜外间隙中，因而不能进入靶位（能进入靶位（PBPs）发生抗发生抗菌作用菌作用. （三）三）PBPS结构结构的改变的改变 PBPs靶蛋白与抗生素亲靶蛋白与抗生素亲和力降低、和力降低、PBPs增多或产生增多或产生新的新的PBPs均可使抗生素失去均可使抗生素失去抗菌作用。
抗菌作用四）胞壁和外膜通透性改变（四）胞壁和外膜通透性改变 细菌的细胞壁或外膜的通细菌的细胞壁或外膜的通透性改变，使抗生素不能或透性改变，使抗生素不能或很少进入细菌体内到达作用很少进入细菌体内到达作用靶位革兰阴性菌的外膜是靶位革兰阴性菌的外膜是限制限制-内酰胺类抗生素透入内酰胺类抗生素透入菌体的第一道屏障菌体的第一道屏障五）缺少自溶酶（五）缺少自溶酶-耐受性耐受性 细菌缺少自溶酶出现细菌细菌缺少自溶酶出现细菌对抗生素的耐药性，即抗生对抗生素的耐药性，即抗生素具有正常的抑菌作用，但素具有正常的抑菌作用，但杀菌作用差杀菌作用差第二节第二节 青霉素类抗生素青霉素类抗生素n目前仍广泛应用于临床的一类目前仍广泛应用于临床的一类 疗效高而毒性小疗效高而毒性小的抗生素的抗生素n分为分为n天然青霉素天然青霉素n人工半合成青霉素人工半合成青霉素构效关系构效关系n由母核由母核6-氨基青霉烷酸（氨基青霉烷酸（6-APA）及及侧链侧链（R-CO-）组成组成n6-APA是由是由噻唑环（噻唑环（A）及及 -内内酰胺环（酰胺环（B）组成组成nB环为抗菌活性基团环为抗菌活性基团n侧链的侧链的R-可被不同基团取代，形可被不同基团取代，形成各种成各种人工半合成青霉素人工半合成青霉素构效关系构效关系n不同的不同的R-可影响其可影响其抗菌谱抗菌谱，如广，如广谱、耐酸等；谱、耐酸等；nA环环-COOH上的上的-H被被-Na或或-K取代，形成钠盐或钾盐。
取代，形成钠盐或钾盐发现者：发现者： 英国细菌学家亚历山大英国细菌学家亚历山大. .弗莱明弗莱明 时时 间：间： 1928年年 命名时间：命名时间： 1929年年 临床前研究：临床前研究： 1935年，年， 德国生物化学家钱恩、德国生物化学家钱恩、 英国病理学家弗罗里英国病理学家弗罗里 临床使用时间：临床使用时间： 二战时期二战时期 临床首次使用地点临床首次使用地点 ：美国：美国 获奖获奖: 1945年年 三人共同获诺贝尔生理学和三人共同获诺贝尔生理学和 医医学奖学奖小常识小常识一、天然青霉素一、天然青霉素n青霉素青霉素G（苄青霉素）苄青霉素）侧链侧链R1为苄基（为苄基（ -CH2）n抗菌作用最强，性状较稳定，产抗菌作用最强，性状较稳定，产量亦较高量亦较高n水溶液则极不稳定，易被水溶液则极不稳定，易被酸、碱、醇、酸、碱、醇、氧化剂、重金属离子氧化剂、重金属离子等分解破坏，且等分解破坏，且不耐热不耐热抗菌谱抗菌谱n大多数大多数G+球菌、杆菌、球菌、杆菌、G-球菌球菌均有强大杀菌效果均有强大杀菌效果n对对螺旋体螺旋体和和放线菌放线菌有效有效n对对G-杆菌作用弱杆菌作用弱n阴性菌外层有一脂质外膜阴性菌外层有一脂质外膜n对真菌、病毒无效对真菌、病毒无效体内过程体内过程n青霉素青霉素G不耐酸不耐酸，口服易被胃酸破坏，口服易被胃酸破坏n肌注肌注吸收快而完全，吸收快而完全， 0.5-1.00.5-1.0小时达小时达血药高峰浓度，并可维持血药高峰浓度，并可维持4.0-6.04.0-6.0小时。
小时n脂溶性低，吸收后分布在细胞外液脂溶性低，吸收后分布在细胞外液及体内各组织外液中，脑脊液中浓及体内各组织外液中，脑脊液中浓度低，但当度低，但当脑膜炎脑膜炎时，则时，则透入较多透入较多，可达有效浓度可达有效浓度n青霉素青霉素G排泄快，维持时间短排泄快，维持时间短n使用难溶性制剂使用难溶性制剂：普鲁卡因青霉：普鲁卡因青霉素（素（24h/30万万u）和苄星青霉素和苄星青霉素（15d/120万万u），），血药浓度低，血药浓度低，仅用于轻症病人或预防感染仅用于轻症病人或预防感染n与丙磺舒合用与丙磺舒合用：与青霉素竟争从：与青霉素竟争从肾小管分泌，仅用于严重感染肾小管分泌，仅用于严重感染临床应用临床应用n首选首选敏感的敏感的G+球菌球菌的感染的感染n溶血性链球菌、肺炎球菌、敏感溶血性链球菌、肺炎球菌、敏感葡萄球菌等引起的扁桃体炎、心葡萄球菌等引起的扁桃体炎、心内膜炎、支气管炎等内膜炎、支气管炎等n首选首选G-球菌球菌的淋球菌引起的淋病的淋球菌引起的淋病临床应用临床应用n首选首选G+杆菌杆菌引起的白喉、破伤引起的白喉、破伤风等风等n因青霉素对杆菌产生的外毒素无因青霉素对杆菌产生的外毒素无效，故应合用效，故应合用抗毒素抗毒素临床应用临床应用n用于放线菌、钩端螺旋体病、梅用于放线菌、钩端螺旋体病、梅毒、回归热等毒、回归热等n首选首选草绿色链球菌、肠球菌所致草绿色链球菌、肠球菌所致的心内膜炎的心内膜炎，但宜与氨基苷类合，但宜与氨基苷类合用用不良反应不良反应n过敏反应：过敏反应：n严重引起过敏性休克：喉头水肿、肺严重引起过敏性休克：喉头水肿、肺水肿、呼吸困难、循环衰竭、昏迷等水肿、呼吸困难、循环衰竭、昏迷等n急救：急救：n立即皮下或肌注立即皮下或肌注肾上腺素肾上腺素0.5-1.0mgn严重时，稀释后静注或静滴严重时，稀释后静注或静滴n必要时加用必要时加用糖皮质激素和抗组胺药糖皮质激素和抗组胺药原原 因因内含不稳定的内含不稳定的-内酰胺环，内酰胺环，水溶液不稳定水溶液不稳定, ,可发生：可发生：降解反应：生成青霉噻唑酸、降解反应：生成青霉噻唑酸、 青霉烯酸等降解产物青霉烯酸等降解产物;聚合反应：青霉素聚合反应：青霉素G G或或6-APA6-APA生成生成 高分子聚合物高分子聚合物； 这些具有致敏性的反应产物这些具有致敏性的反应产物（半抗原）与体内蛋白质结合形（半抗原）与体内蛋白质结合形 成抗原，引起成抗原，引起变态反应变态反应变态反应变态反应。
致敏原(初次)机体IgEIgE（抗体）+肥大细胞、嗜硷性粒细胞IgE-肥大细胞、IgE-嗜硷性粒胞 致敏原（再次）脱颗粒 释放生物活性介质（如组胺、缓激肽）皮肤（荨麻疹） 呼吸道（哮喘、 变 应性鼻炎）胃肠道（恶心、呕吐、腹痛、腹泻）全身性（过敏性休克）速发型超敏反应的发病机制抢抢 救救n停药；停药；n皮下或肌内注射皮下或肌内注射0.1% 肾上腺素肾上腺素 0.5-1.0mg，症状未明显缓解者每隔症状未明显缓解者每隔约约30分分钟重复注射一次；钟重复注射一次；n建立静脉通道，给予糖皮质激素、建立静脉通道，给予糖皮质激素、H1-受受体阻断剂等，以增强疗效，防止复发；体阻断剂等，以增强疗效，防止复发；n其它：补充血容量、升压、给氧、使用人其它：补充血容量、升压、给氧、使用人工呼吸机等工呼吸机等预防：重在预防预防：重在预防详细询问病史；详细询问病史；用药前必须皮试；等渗盐水用药前必须皮试；等渗盐水0.05-0.1ml(含含100-500u/ml) 观察观察10-20分；分；青霉素需现配现用；静脉给药选用适宜溶媒；青霉素需现配现用；静脉给药选用适宜溶媒；严格掌握适应症，避免局部用药；严格掌握适应症，避免局部用药；注射青霉素不仅第一次可出现过敏，在继续用药中注射青霉素不仅第一次可出现过敏，在继续用药中随时都可发生；随时都可发生；必须备好急救药品和急救设备。
必须备好急救药品和急救设备n局部刺激局部刺激：肌注时引起疼痛，钾盐尤甚；：肌注时引起疼痛，钾盐尤甚；周围神经炎周围神经炎n大剂量钠盐或钾盐静注易致大剂量钠盐或钾盐静注易致高血钠、钾高血钠、钾症症，宜静滴不宜静注宜静滴不宜静注n鞘内注射引起青霉素脑部疼痛鞘内注射引起青霉素脑部疼痛n赫氏反应：赫氏反应：青霉素青霉素G治疗梅毒和钩体病时，治疗梅毒和钩体病时，出现症状加剧现象出现症状加剧现象二、半合成青霉素二、半合成青霉素n（一）耐酸青霉素类（一）耐酸青霉素类n苯氧甲、乙青霉素，耐酸不耐酶，苯氧甲、乙青霉素，耐酸不耐酶，活性较青霉素活性较青霉素G弱，不宜用于严重感弱，不宜用于严重感染二）耐酶青霉素类（二）耐酶青霉素类n异恶唑类青霉素异恶唑类青霉素n苯唑青霉素苯唑青霉素、邻氯青霉素、邻氯青霉素、双双氯青霉素、氟氯青霉素氯青霉素、氟氯青霉素nR-为苯基异恶唑，此基团形成为苯基异恶唑，此基团形成空空间位阻间位阻，保护，保护 -内酰胺环，使其内酰胺环，使其不易被不易被酶酶及及酸酸所破坏耐酶青霉素类耐酶青霉素类n抗菌谱与青霉素抗菌谱与青霉素G相似，对相似，对G+菌不菌不及青霉素及青霉素n主要用于耐青霉素主要用于耐青霉素G的的金葡菌金葡菌感染，感染，慢性感染慢性感染n口服有胃肠道反应，与青霉素口服有胃肠道反应，与青霉素G有交有交叉过敏反应。
青霉素过敏者禁用叉过敏反应青霉素过敏者禁用三）广谱青霉素类（三）广谱青霉素类n苄基上的苄基上的-H被被-NH2或或-COOH取代取代n除对除对G+菌有菌有杀灭作用外，对杀灭作用外，对G-菌亦菌亦有杀灭作用有杀灭作用n耐酸耐酸，不耐酶不耐酶，对耐药金葡菌无效对耐药金葡菌无效1.氨苄青霉素氨苄青霉素n对对G+菌抗菌力不及青霉素菌抗菌力不及青霉素G，对对肠肠球菌球菌作用较作用较PG强强n对对G-菌如：伤寒杆菌、大肠杆菌、菌如：伤寒杆菌、大肠杆菌、变形杆菌均有效变形杆菌均有效n对绿脓杆菌无效对绿脓杆菌无效n临床用于临床用于伤寒，副伤寒，伤寒，副伤寒，G-菌败血菌败血症，呼吸道、胆道、泌尿道感染症，呼吸道、胆道、泌尿道感染2.羟氨苄青霉素羟氨苄青霉素n耐酸耐酸，口服吸收好，口服吸收好n因其血药浓度高，易进入支气管因其血药浓度高，易进入支气管分泌液中，故对慢性支气管炎的分泌液中，故对慢性支气管炎的疗效比氨苄佳疗效比氨苄佳3.匹氨西林匹氨西林n口服易吸收，血、尿药浓度较氨口服易吸收，血、尿药浓度较氨苄高；苄高；n水解后转化为氨苄发挥抗菌作用水解后转化为氨苄发挥抗菌作用（四）抗绿脓杆菌的广谱青霉素类（四）抗绿脓杆菌的广谱青霉素类羧苄西林羧苄西林-磺苄西林磺苄西林-替卡西林替卡西林-呋苄西林呋苄西林-哌拉西林哌拉西林不耐酸不耐酸，需注射给药，需注射给药临床主要用于临床主要用于绿脓杆菌、变形及大肠绿脓杆菌、变形及大肠杆菌杆菌引起的尿路感染、肺部感染、引起的尿路感染、肺部感染、败血症等败血症等单用易产生耐药性，常与庆大霉素合单用易产生耐药性，常与庆大霉素合用，但不能与其混合滴注用，但不能与其混合滴注（五）主要用于抗（五）主要用于抗 G-杆菌青霉素杆菌青霉素美西林、匹美西林、替莫西林美西林、匹美西林、替莫西林对对G-菌产生的酶稳定菌产生的酶稳定用于用于尿路感染尿路感染，对大肠杆菌感染，对大肠杆菌感染的疗效甚佳的疗效甚佳胃肠反应，皮疹。