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1、第十九章镇痛药镇痛药 (AnalgesicsAnalgesics) )本章重点内容本章重点内容q吗啡的药理作用、临床用途及不良反应吗啡的药理作用、临床用途及不良反应 q度冷丁的药理作用及临床应用度冷丁的药理作用及临床应用 第一节第一节 概述概述q疼痛疼痛是一种因组织损伤或潜在的组织损伤而是一种因组织损伤或潜在的组织损伤而产生的痛苦感觉，为机体受到伤害性刺激后产产生的痛苦感觉，为机体受到伤害性刺激后产生的一种生的一种防御反应防御反应，伴有紧张、不安的主观感，伴有紧张、不安的主观感觉。不仅使患者感受痛苦，而且可引起觉。不仅使患者感受痛苦，而且可引起生理功生理功能紊乱，能紊乱，甚至休克甚至休克。是一
2、种主观感受是一种主观感受。 q疼痛疼痛是许多疾病的特异性症状，疼痛的部位，是许多疾病的特异性症状，疼痛的部位，性质是诊断疾病的重要依据之一。性质是诊断疾病的重要依据之一。对诊断未明对诊断未明的疼痛不宜先用药物止痛，以免掩盖病情，贻的疼痛不宜先用药物止痛，以免掩盖病情，贻误诊断。误诊断。对于诊断清楚的疼痛，也应合理用药。对于诊断清楚的疼痛，也应合理用药。 阑尾定位：位于右侧髂前上棘和肚脐连线外三阑尾定位：位于右侧髂前上棘和肚脐连线外三分之一处，称为麦氏点。分之一处，称为麦氏点。按压麦氏点有压痛，按压后迅速拿起有反跳痛。按压麦氏点有压痛，按压后迅速拿起有反跳痛。疼痛分类疼痛分类按痛觉的发生部位按痛
3、觉的发生部位 ，可分为：，可分为： q躯体痛躯体痛somatic pain v快痛（剧痛）快痛（剧痛）定位精确、发生快短定位精确、发生快短 v慢痛（钝痛）慢痛（钝痛）定位不精、发生慢长定位不精、发生慢长 q内脏痛内脏痛visceral pain q神经痛神经痛neuropathic pain与疼痛有关的递质与疼痛有关的递质q快递质：快递质：Glu v 释放后仅局限于突触间隙内释放后仅局限于突触间隙内 v 作用的发生和消除均很快作用的发生和消除均很快 q慢递质：慢递质：神经肽类神经肽类，如，如SP v 释放后扩散同时影响多个神经元的兴奋性而使释放后扩散同时影响多个神经元的兴奋性而使疼痛信号扩散疼
4、痛信号扩散 v作用缓慢、持久作用缓慢、持久缓解疼痛的药物分类缓解疼痛的药物分类广义镇痛药：广义镇痛药： v 镇痛药：又称镇痛药：又称“阿片类镇痛药阿片类镇痛药”、“麻醉性麻醉性镇痛药镇痛药”、“成瘾性镇痛药成瘾性镇痛药”、“中枢性镇中枢性镇痛药痛药” v 解热镇痛抗炎药解热镇痛抗炎药 v 局麻药局麻药 v 部分抗抑郁药部分抗抑郁药 v 对某些特殊疼痛状态有效的药物（卡马西平）对某些特殊疼痛状态有效的药物（卡马西平）镇痛药分类镇痛药分类q镇痛药：为一类作用于中枢神经系统，选择镇痛药：为一类作用于中枢神经系统，选择性消除或缓解各种疼痛，但不影响意识及其性消除或缓解各种疼痛，但不影响意识及其它感觉的
5、药物。镇痛作用强，用于剧痛。它感觉的药物。镇痛作用强，用于剧痛。 v 阿片受体激动药阿片受体激动药：吗啡吗啡、可待因可待因、哌替啶、芬哌替啶、芬太尼太尼、埃托啡、埃托啡、美沙酮美沙酮 v部分激动药：部分激动药：喷他佐辛喷他佐辛、丁丙诺啡、丁丙诺啡 v其他镇痛药：强痛定、曲马朵其他镇痛药：强痛定、曲马朵 第二节第二节 阿片受体和内源性阿片肽阿片受体和内源性阿片肽u自自70年代以来，经过广泛的研究，已明确麻年代以来，经过广泛的研究，已明确麻醉性醉性镇痛药的作用部位镇痛药的作用部位是位于中枢神经系统的是位于中枢神经系统的立体、专一性的立体、专一性的阿片受体阿片受体(0pioid receptors)
6、。u阿片受体在中枢神经系统中广泛存在，在不阿片受体在中枢神经系统中广泛存在，在不同的部位，阿片受体激动后产生的效果不一样。同的部位，阿片受体激动后产生的效果不一样。u外周神经也有阿片受体？外周神经也有阿片受体？阿片受体阿片受体v阿片受体在脑内分布广泛而不均匀，阿片受体在脑内分布广泛而不均匀，v主要分为主要分为 Mu、Kappa、delta及及 Sigma型型v脊髓胶质区、中央导水管周围灰质、丘脑脊髓胶质区、中央导水管周围灰质、丘脑内侧、中缝核、边缘系统、蓝斑核、纹状内侧、中缝核、边缘系统、蓝斑核、纹状体、下丘脑体、下丘脑均有高密度的阿片受体均有高密度的阿片受体阿片受体的分布及作用：阿片受体的分
7、布及作用：边缘系统和蓝斑核边缘系统和蓝斑核情绪和精神活动情绪和精神活动 密度最高。密度最高。 丘脑内侧、脑室和导水管周围灰质丘脑内侧、脑室和导水管周围灰质痛觉的整合痛觉的整合 和感受和感受 密度高。密度高。中脑盖前核中脑盖前核缩瞳缩瞳延髓孤束核延髓孤束核镇咳、呼吸抑制、降压镇咳、呼吸抑制、降压脑干极后区、迷走神经背核脑干极后区、迷走神经背核胃肠活动胃肠活动 内阿片内阿片样样肽肽 内阿片内阿片样样肽：肽：作用与阿片生物碱相似的肽类作用与阿片生物碱相似的肽类, 至今已发现有至今已发现有20余种余种v主要有：脑啡肽、主要有：脑啡肽、-内啡肽、强啡肽、亮内啡肽、强啡肽、亮啡肽、内吗啡肽啡肽、内吗啡肽v
8、在脑内分布与阿片受体一致，与阿片受体在脑内分布与阿片受体一致，与阿片受体结合产生吗啡样作用，可被结合产生吗啡样作用，可被纳洛酮纳洛酮拮抗。拮抗。v各种内阿片样肽对不同类型的阿片受体各种内阿片样肽对不同类型的阿片受体亲亲和力不同和力不同内阿片内阿片样样肽肽v亮啡肽亮啡肽 受体内源性配体受体内源性配体v强啡肽强啡肽受体内源性配体受体内源性配体v内吗啡肽内吗啡肽受体内源性配体受体内源性配体v 受体内源性配体未明确受体内源性配体未明确 这类物物质主要存在于中枢神主要存在于中枢神经系系统，但也可以由免疫，但也可以由免疫细胞胞（T、B淋巴淋巴细胞，胞，单核核细胞等）胞等）产生且不能通生且不能通过血血脑屏障
9、屏障阿片受体功能阿片受体功能v在中枢和外周神经系统，内阿片样肽可能在中枢和外周神经系统，内阿片样肽可能作为神经递质、神经调质或神经激素作为神经递质、神经调质或神经激素v内阿片样肽内阿片样肽+阿片受体阿片受体机体的镇痛系统机体的镇痛系统； 调节心血管、胃肠、免疫、内分泌功能调节心血管、胃肠、免疫、内分泌功能。 作用机制作用机制v阿片类药物的作用机制：通过与不同部位的阿片类药物的作用机制：通过与不同部位的阿片受体结合，阿片受体结合，模拟内阿片样肽模拟内阿片样肽发挥作用。发挥作用。v 内阿片样肽内阿片样肽(如脑啡肽如脑啡肽)可激动感觉神经突可激动感觉神经突触前后膜上的阿片受体，使突触触前后膜上的阿片
10、受体，使突触前膜释放递前膜释放递质如质如 P物质物质减少，减少，突触突触后膜超极化，后膜超极化，减弱或减弱或阻止痛觉冲动传入中枢阻止痛觉冲动传入中枢镇痛镇痛作作 用用 机机 制制减少减少P P物物质释放质释放超极化超极化含脑啡呔的神经元及镇痛药抗痛作用示意图含脑啡呔的神经元及镇痛药抗痛作用示意图第三节第三节 阿片受体激动药阿片受体激动药 指主要作用于指主要作用于受体受体的激动药，典型代表的激动药，典型代表吗吗啡啡，临床，临床麻醉麻醉应用应用最广泛最广泛的的芬太尼芬太尼及其衍生及其衍生物。麻醉性镇痛药主要指此类。物。麻醉性镇痛药主要指此类。q特点：特点： v镇痛作用强大，镇痛作用强大， v反复应
11、用易成瘾，反复应用易成瘾， v呼吸抑制。呼吸抑制。 q需按需按麻醉药物管理条例麻醉药物管理条例严加管理。严加管理。阿阿 片片 阿片源于希腊文阿片源于希腊文opium-opium-意为意为“浆汁浆汁”， 指指罂粟未成熟蒴果粟未成熟蒴果浆汁汁的干燥物，内含的干燥物，内含2020多种生物碱中，仅有吗啡、可待因、罂粟碱多种生物碱中，仅有吗啡、可待因、罂粟碱具有临床应用价值。（古具有临床应用价值。（古柯）柯） 成份：成份： 菲类：吗啡（菲类：吗啡（10%10%）-镇痛镇痛 异喹啉类：罂粟碱异喹啉类：罂粟碱-平滑肌解痉平滑肌解痉 图片图片一、吗一、吗 啡啡morphine是阿片中的主要生物碱，基本骨架：氢
12、化菲核是阿片中的主要生物碱，基本骨架：氢化菲核 【体内过程体内过程】口服首过消除明显；皮下、肌内注射吸收较好。吗口服首过消除明显；皮下、肌内注射吸收较好。吗啡肌注后吸收良好，啡肌注后吸收良好，1530min起效，起效，4590min作用作用最强，最强， 肌注吗啡的作用持续时间可达肌注吗啡的作用持续时间可达4h。q少量通过血脑屏障，但足以发挥药理作用。吗啡与少量通过血脑屏障，但足以发挥药理作用。吗啡与阿片受体的结合阿片受体的结合 率很高率很高q血浆蛋白结合率低（约血浆蛋白结合率低（约30%） q主要在肝脏代谢，大部分自肾排出，主要在肝脏代谢，大部分自肾排出，T1/2=2.5-3h q可通过胎盘，
13、也可经乳汁分泌可通过胎盘，也可经乳汁分泌【药药 理理 作作 用用】中枢神经系统中枢神经系统 平滑肌平滑肌心血管系统心血管系统免疫系统免疫系统 （抑制）（抑制）（一）中枢神经系统（一）中枢神经系统（1）镇痛镇痛：对各种躯体内脏疼痛均有效对各种躯体内脏疼痛均有效 q在镇痛的同时，无意识消失，对视听觉无影响。在镇痛的同时，无意识消失，对视听觉无影响。 （2）镇静、致欣快作用镇静、致欣快作用q有明显镇静、致欣快作用。有明显镇静、致欣快作用。 能消除由疼痛引起的紧张、焦虑和恐惧等情绪反能消除由疼痛引起的紧张、焦虑和恐惧等情绪反应应 ，提高患者对疼痛的耐受力，提高患者对疼痛的耐受力 安静环境下易诱导入睡，
14、但易被唤醒安静环境下易诱导入睡，但易被唤醒 部分病人可出现欣快感（部分病人可出现欣快感（euphoria） （此作用与病人所处的状态有关）（此作用与病人所处的状态有关）（3）呼吸抑制呼吸抑制降低呼吸中枢对降低呼吸中枢对 COCO2 2的敏感性，使呼吸频率减的敏感性，使呼吸频率减慢，潮气量减少慢，潮气量减少 抑制呼吸时，不伴随对血管运动中枢抑制呼吸时，不伴随对血管运动中枢的抑制的抑制 呼吸抑制是吗啡中毒致死的主要原因呼吸抑制是吗啡中毒致死的主要原因 v呼吸抑制为吗啡激动延脑呼吸中枢的呼吸抑制为吗啡激动延脑呼吸中枢的2阿片受阿片受体所致体所致 大剂量收缩支气管大剂量收缩支气管（4 4）镇咳作用镇咳
15、作用q 镇咳作用强，对各种剧咳均有效；易成镇咳作用强，对各种剧咳均有效；易成瘾；瘾； q与激动与激动延脑孤束核延脑孤束核阿片受体有关。阿片受体有关。（5 5）其他中枢作用其他中枢作用q缩瞳作用：激动中脑盖前核阿片受体缩瞳作用：激动中脑盖前核阿片受体v使动眼神经兴奋，引起瞳孔缩小。使动眼神经兴奋，引起瞳孔缩小。 v针尖样瞳孔是吗啡中毒的特征之一。针尖样瞳孔是吗啡中毒的特征之一。（5 5）其他中枢作用其他中枢作用q催吐作用：催吐作用：兴奋延脑催吐化学感受区（兴奋延脑催吐化学感受区（CTZ），引起恶心、呕吐。），引起恶心、呕吐。 q抑制下丘脑释抑制下丘脑释GnRH、CRF，降低血浆，降低血浆ACTH
16、，LH，FSH等的浓度；等的浓度； q促进垂体后叶释放抗利尿激素。促进垂体后叶释放抗利尿激素。 GnRH促性腺激素释放激素促性腺激素释放激素,CRF促肾上腺皮质激素释放因子促肾上腺皮质激素释放因子 ACTH促肾上腺皮质激素促肾上腺皮质激素,LH黄体生成素黄体生成素,FSH卵泡刺激素卵泡刺激素 （二）（二）平滑肌平滑肌q止泻致便秘止泻致便秘 v明显提高胃肠道平滑肌张力，抑制推进性蠕动；明显提高胃肠道平滑肌张力，抑制推进性蠕动； v回盲瓣及肛门括约肌张力提高；回盲瓣及肛门括约肌张力提高； v消化液分泌减少；消化液分泌减少； v中枢抑制，便意迟钝。中枢抑制，便意迟钝。 q使奥狄氏括约肌收缩，胆囊内压力升高，引起使奥狄氏括约肌收缩，胆囊内压力升高，引起胆绞痛胆绞痛(阿托品可拮抗阿托品可拮抗) q提高膀胱括约肌张力，引起提高膀胱括约肌张力，引起排尿困难排尿困难。 q增加支气管平滑肌张力，诱发增加支气管平滑肌张力，诱发/加重加重哮喘哮喘。 q对抗催产素对子宫的兴奋作用，延长产程。对抗催产素对子宫的兴奋作用，延长产程。 （三）心血管系统（三）心血管系统q扩张阻力血管及容量血管扩张阻力血管及容量血管v
