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1、人工合成抗菌药人工合成抗菌药北京北京大学医学部基础医学院药理学系大学医学部基础医学院药理学系周 虹人工合成抗菌药分类人工合成抗菌药分类一、喹诺酮类一、喹诺酮类二、磺胺类二、磺胺类三、甲氧苄啶和溴莫普林三、甲氧苄啶和溴莫普林四、硝基呋喃类四、硝基呋喃类五、硝基咪唑类五、硝基咪唑类 Quinolones第一节喹诺酮类抗菌药第一节喹诺酮类抗菌药第一代喹诺酮抗菌药第一代喹诺酮抗菌药药效学特征：药效学特征：窄谱、对窄谱、对部分部分G G- -菌菌有抗菌作用。有抗菌作用。 口服吸收差，血药浓度低口服吸收差，血药浓度低 易产生耐药性、不良反应多（毒性大）。易产生耐药性、不良反应多（毒性大）。 主要用于主要用
2、于泌尿道感染（敏感菌）。泌尿道感染（敏感菌）。 萘啶酸和吡咯酸萘啶酸和吡咯酸（Piromidic AcidPiromidic Acid) ) 萘啶酸萘啶酸 吡咯酸吡咯酸第二代喹诺酮类抗菌药第二代喹诺酮类抗菌药药效学特征：药效学特征：抗菌活性增大抗菌活性增大-G G- -菌菌；G G+ +菌也有活性菌也有活性。不良反应较第一代不良反应较第一代少少，口服吸收好，口服吸收好， 分布广，分布广，尿中和胆汁中浓度最高尿中和胆汁中浓度最高。 仅用于仅用于G G- -杆菌感染引起的杆菌感染引起的尿路和肠道感染。尿路和肠道感染。对对耳鼻喉感染、前列腺炎耳鼻喉感染、前列腺炎也有效。也有效。 西诺沙星西诺沙星Ci
3、noxacinCinoxacin吡哌酸吡哌酸(Pipemidic Acid(Pipemidic Acid) ) 第三代喹诺酮类抗菌药第三代喹诺酮类抗菌药 氟喹诺酮类（氟喹诺酮类（fluoroquinolones) )药效学特征药效学特征: :抗菌谱范围扩大抗菌谱范围扩大（G G- -菌和菌和G G+ +菌），广谱。菌），广谱。 G G- -、铜绿、铜绿化学结构特征：化学结构特征：6 6位引入位引入氟原子氟原子、7 7为哌嗪基或吡咯啉为哌嗪基或吡咯啉基的衍生物（基的衍生物（良好的组织渗透性）良好的组织渗透性） 诺氟沙星诺氟沙星环丙沙星环丙沙星氧氟沙星氧氟沙星 1.1.抗菌谱广、作用强抗菌谱广、作
4、用强 2.2.对对G G- -杆菌杆菌, ,包括绿脓杆菌、大肠杆菌、痢疾杆菌、伤包括绿脓杆菌、大肠杆菌、痢疾杆菌、伤寒杆菌、产气杆菌、流感杆菌；寒杆菌、产气杆菌、流感杆菌；淋球菌淋球菌等有强大的等有强大的杀菌作用；杀菌作用； 3.3.对对G G+ +菌菌, ,如金葡菌及产酶金葡菌、肺炎链球菌、化脓如金葡菌及产酶金葡菌、肺炎链球菌、化脓溶血性链球菌均有显著的抗菌作用；溶血性链球菌均有显著的抗菌作用； 药理共同特性：药理共同特性：广谱广谱,G+、G-、绿脓、绿脓/分枝杆菌、衣原体等分枝杆菌、衣原体等 Fluoroquinolones4.4.结核杆菌、结核杆菌、支原体、衣原体及厌氧菌支原体、衣原体及
5、厌氧菌。5.5.细菌对本类药物与其它抗菌药物间细菌对本类药物与其它抗菌药物间无交叉耐药性无交叉耐药性；6.6.口服吸收良好，部分品种口服吸收良好，部分品种可静脉给药可静脉给药；7.7.分布广、组织体液浓度高，血浆半衰期相对较长，分布广、组织体液浓度高，血浆半衰期相对较长， 多数经尿排泄，多数经尿排泄，尿中浓度高尿中浓度高。 Fluoroquinolones第四代喹诺酮类药物的特点第四代喹诺酮类药物的特点19971997年始应用于临床年始应用于临床保留了前三代抗保留了前三代抗G G- -菌的活性，又明显增强抗菌的活性，又明显增强抗G G+ +菌菌的的活性活性对对军团菌、支原体、衣原体军团菌、支原
6、体、衣原体等非典型病原体的作用等非典型病原体的作用也有增强也有增强增强了抗增强了抗厌氧菌厌氧菌的活性：可用于需氧菌感染，也可的活性：可用于需氧菌感染，也可用于厌氧菌感染，还可用于混合感染。用于厌氧菌感染，还可用于混合感染。主要有主要有: :格帕沙星（格帕沙星（grepafloxacin)grepafloxacin) 克林沙星（克林沙星（clinafloxacin)clinafloxacin) 莫西沙星（莫西沙星（moxifloxacin)moxifloxacin) 喹诺酮类药物的作用机制喹诺酮类药物的作用机制耐药机制耐药机制(1)(1)细菌细菌DNADNA螺旋酶改变螺旋酶改变(2)(2)细菌细
7、胞膜孔蛋白通道改变细菌细胞膜孔蛋白通道改变(3)(3)胞浆膜上形成特殊的转运通道药物泵出增多胞浆膜上形成特殊的转运通道药物泵出增多2.2.胃肠道感染与伤寒胃肠道感染与伤寒 痢疾志贺菌（痢疾杆菌）引起的痢疾志贺菌（痢疾杆菌）引起的菌痢菌痢 中毒性菌痢中毒性菌痢 临床应用临床应用1.1.泌尿生殖道感染泌尿生殖道感染 环丙沙星、加替沙星、氧氟沙星为环丙沙星、加替沙星、氧氟沙星为首选首选； 环丙沙星是绿脓杆菌尿道炎环丙沙星是绿脓杆菌尿道炎首选首选. .3.3.呼吸道感染呼吸道感染 左氧氟沙星左氧氟沙星 治疗青霉素治疗青霉素 莫莫 西西 沙星沙星+ +万古霉素万古霉素高度耐药的肺炎高度耐药的肺炎 加加
8、替替 沙星沙星 链球菌感染链球菌感染 4.皮皮肤肤软软组组织织、骨骨关关节节感感染染、外外科科感感染染、性性传传播播疾疾病病、盆盆腔腔感感染染、胆胆道道感感染染、耳耳鼻鼻喉喉感感染染、眼眼科科、妇科感染性疾病。妇科感染性疾病。 可可作作为为青青霉霉素素和和头头孢孢菌菌素素等等常常用用抗抗生生素素治治疗疗全身感染的替换药。全身感染的替换药。 司帕沙星、加替沙星和莫西沙星司帕沙星、加替沙星和莫西沙星 （厌氧菌厌氧菌）：严重的）：严重的腹腔感染腹腔感染及某些及某些妇产科感染妇产科感染 曲伐沙星（对曲伐沙星（对BBB有极强渗透力）：有极强渗透力）： 脑膜炎球菌所致脑膜炎脑膜炎球菌所致脑膜炎 5、应用领
9、域的拓宽、应用领域的拓宽 抗肿瘤作用抗肿瘤作用 抗病毒作用抗病毒作用 由于抑制拓扑异构酶由于抑制拓扑异构酶和抗有丝分裂作用，和抗有丝分裂作用，有抗病毒和抗肿瘤作用趋势有抗病毒和抗肿瘤作用趋势. 抗结核作用抗结核作用 六、不良反应六、不良反应 1.1.胃肠道反应胃肠道反应：恶心恶心、呕吐、腹痛、腹泻、食、呕吐、腹痛、腹泻、食欲不振等；与剂量有关，严重可致消化道出血。欲不振等；与剂量有关，严重可致消化道出血。 2.CNS2.CNS毒性毒性：失眠、头痛、头晕，重者出现幻觉、失眠、头痛、头晕，重者出现幻觉、谵妄、精神错乱、惊厥、诱发癫痫等；谵妄、精神错乱、惊厥、诱发癫痫等； 不宜用于有中枢神经系统病史
10、者，尤其是不宜用于有中枢神经系统病史者，尤其是有有癫痫病史癫痫病史的患者。的患者。 药物进入中枢阻断药物进入中枢阻断- -氨基丁酸（氨基丁酸（GABAGABA）并）并与其受体结合。与其受体结合。 3.3.皮肤反应及光敏性皮炎皮肤反应及光敏性皮炎 （司帕沙星、氟罗沙星、洛美沙星）（司帕沙星、氟罗沙星、洛美沙星）4.4.血液系统：血液系统：嗜红细胞增多、白细胞减少、血嗜红细胞增多、白细胞减少、血尿等报道，但通常是轻微的，并且发生率很低。尿等报道，但通常是轻微的，并且发生率很低。溶血性贫血、再障等溶血性贫血、再障等。5.5.对幼年动物可引起软骨组织损害。对幼年动物可引起软骨组织损害。 软骨毒性（诺氟
11、沙星、环丙沙星）软骨毒性（诺氟沙星、环丙沙星） 幼龄动物（软骨损伤）：关节炎、肌肉痉挛等幼龄动物（软骨损伤）：关节炎、肌肉痉挛等 不宜用于不宜用于妊娠期妇女妊娠期妇女 不宜用于不宜用于骨骼系统未发育完全的小儿骨骼系统未发育完全的小儿6心脏毒性： 低血压、心动过速、Q-T间期延长7泌尿系统毒性：间质性肾炎： 结晶尿、血尿、肌酐及尿素氮 环丙沙星、诺氟沙星8肝脏毒性多表现为转氨酶升高、诺氟沙星9跟腱炎氨基糖苷类氨基糖苷类利福平利福平b b-内酰胺类内酰胺类咖啡因、氨茶碱、咖啡因、氨茶碱、喹诺酮药物的不良反应及药物相互作用喹诺酮药物的不良反应及药物相互作用?第二节第二节 磺胺类药物磺胺类药物 及抗菌
12、增效剂及抗菌增效剂Antimicrobial Sulfonamides and Antibacterial Synergists20世纪初：治愈原虫病和螺旋体的世纪初：治愈原虫病和螺旋体的化学药物，但对细菌性疾病则束手化学药物，但对细菌性疾病则束手无策。无策。磺胺类药物发现历史：磺胺类药物发现历史：l 1932年：现代医学进入化学医疗的新时代年：现代医学进入化学医疗的新时代 格哈德格哈德多马克多马克(德国药物学家，病理学家，细菌学家德国药物学家，病理学家，细菌学家) 百浪多息百浪多息( (桔红色化合物桔红色化合物)对氨基苯磺酰胺对氨基苯磺酰胺( (磺胺磺胺)抑菌抑菌l人工合成的防治全身细菌感染
13、的第一类有效化疗药物人工合成的防治全身细菌感染的第一类有效化疗药物.l1939年，多马克获得了诺贝尔生理学和医学奖。年，多马克获得了诺贝尔生理学和医学奖。发现发现-基本结构基本结构1.有且只有含有且只有含磺酰胺磺酰胺的偶氮染料才有抗链球的偶氮染料才有抗链球菌的作用菌的作用;2.无论是无论是Prontosil还是还是Prontosil soluble在在体体外均无效外均无效，只有，只有在动物体内显效在动物体内显效;3.从服该药病人尿中分离得到从服该药病人尿中分离得到对乙酰氨基苯对乙酰氨基苯磺酰胺磺酰胺.发现发现-基本结构基本结构推断推断Prontosil 在体内代谢成在体内代谢成Sulfanil
14、amide(氨苯磺胺氨苯磺胺),而产生抗菌作用而产生抗菌作用发现发现-磺胺磺胺早在早在1908年就被合成年就被合成 -仅作为合成偶氮染料的仅作为合成偶氮染料的中间体中间体体内外均有抑菌活性体内外均有抑菌活性磺胺嘧啶磺胺嘧啶 Sulfadiazine,SDSulfadiazine,SD作用机制作用机制磺胺类药物能与细菌生长所必需的对氨磺胺类药物能与细菌生长所必需的对氨基苯甲酸（基苯甲酸（PABA）产生竞争性拮抗；）产生竞争性拮抗；干扰了细菌的酶系统对干扰了细菌的酶系统对PABA利用。利用。PABA和叶酸和叶酸Folic Acid为微生物生长中必要物质为微生物生长中必要物质PABA是体内合成叶酸的
15、原料是体内合成叶酸的原料(1)磺胺类药物结构与磺胺类药物结构与PABA相似，竞争拮抗相似，竞争拮抗PABA(2)二氢叶酸合成酶二氢叶酸合成酶竞争性抑制剂。竞争性抑制剂。选择性选择性磺胺类药物不影响人体的叶酸代谢磺胺类药物不影响人体的叶酸代谢 -人体作为微生物的宿主，可以从食人体作为微生物的宿主，可以从食物中摄取二氢叶酸（物中摄取二氢叶酸（FAH2）微生物对磺胺类药物都敏感微生物对磺胺类药物都敏感 -微生物靠自身合成微生物靠自身合成FAH2 -一旦叶酸代谢受阻，生命不能继续一旦叶酸代谢受阻，生命不能继续v二氢二氢叶酸叶酸合成酶合成酶敏感性敏感性v大量产生大量产生PABAPABAv细胞膜对细胞膜对
16、磺胺药的通透性下降磺胺药的通透性下降【耐药机制耐药机制】【抗菌谱抗菌谱】vG G+ +菌、菌、G G- -菌菌v诺卡氏菌、衣原体、诺卡氏菌、衣原体、弓形体弓形体、疟原虫、放线、疟原虫、放线菌和卡氏肺囊虫有抑制作用菌和卡氏肺囊虫有抑制作用v对支原体、螺旋体对支原体、螺旋体无效无效v可以可以刺激刺激立克次体生长立克次体生长药药 动动 学学口服后几乎可完全迅速吸收口服后几乎可完全迅速吸收分布于全身组织和体液分布于全身组织和体液 -在胃、肝、肺、前列腺及阴道分泌液的在胃、肝、肺、前列腺及阴道分泌液的浓度，多浓度，多高于高于血药浓度血药浓度 -在脑脊液的浓度可达血药浓度的在脑脊液的浓度可达血药浓度的1/4-1/21/4-1/2 - -可通过可通过胎盘胎盘，进入，进入乳汁乳汁T T1/21/2为为8-12h8-12h 10-20%10-20%的药量在肝中代谢的药量在肝中代谢 大部分以原药由大部分以原药由尿中尿中排泄排泄磺胺异恶唑磺胺异恶唑 sulfisoxazolesulfisoxazole（SIZSIZ）：）： 短效短效，用于敏感菌所致尿道感染。，用于敏感菌所致尿道感染。磺胺嘧啶磺胺嘧啶sulf
