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1、第十章第十章 多剂量给药多剂量给药多剂量给药概念多剂量给药概念 多剂量给药多剂量给药（multiple-dosage regimen）又称）又称重复给药重复给药，是指按一定剂量、一定间隔时间、，是指按一定剂量、一定间隔时间、多次重复给药，使血药浓度达到并保持在治疗多次重复给药，使血药浓度达到并保持在治疗窗内的给药方法。窗内的给药方法。多剂量给药，在每次给予一定剂量时，体内总多剂量给药，在每次给予一定剂量时，体内总有前一次剂量的残余。因此，体内总药量超过有前一次剂量的残余。因此，体内总药量超过前一次而不断积蓄。随着给药次数增多，体内前一次而不断积蓄。随着给药次数增多，体内药物量不断增加。经过一定
2、时间后，体内血药药物量不断增加。经过一定时间后，体内血药浓度逐渐趋向并达到稳定状态。临床上常常通浓度逐渐趋向并达到稳定状态。临床上常常通过多剂量给药以维持血药浓度在治疗窗内。过多剂量给药以维持血药浓度在治疗窗内。 第一节第一节 多剂量给药血药浓度与时间的关系多剂量给药血药浓度与时间的关系一、单室模型静脉注射一、单室模型静脉注射第一次给药第一次给药 (X1)max=X0经过一个给药周期经过一个给药周期 (X1)min=X0e-k第二次给药第二次给药 (X2)max=(X1)min+X0=X0(1+e-k) (X2)min=(X2)maxe-k=X0(1+e-k) e-k第三次给药第三次给药 (X
3、3)max=(X2)min+X0 =X0(1+e-k) e-k+X0 = X0(1+e-k+e-2k) (X3)min =(X3)maxe-k =X0(1+e-k+e-2k) e-k第第n次给药次给药 (Xn)max= X0(1+e-k+e-2k+e-(n-1)k) (Xn)min= X0(e-k+e-2k+e-3k+e-nk) 令令 r = 1+e-k+e-2k+e-(n-1)k re-k= e-k+e-2k+e-3k+e-nk相减得相减得 r- re-k= 1- e-nk多剂量函数多剂量函数 n为给药次数，为给药次数，为给药周期为给药周期由单剂量一室模型静脉注射的药时曲线方由单剂量一室模型
4、静脉注射的药时曲线方程程 ，引入多剂量函数可得多剂量给药的药，引入多剂量函数可得多剂量给药的药时曲线方程：时曲线方程：最高血药浓度最高血药浓度最低血药浓度最低血药浓度例题例题某单室模型药物半衰期为某单室模型药物半衰期为4 h，静脉注射给药，静脉注射给药 100 mg，测得初始血药浓度为，测得初始血药浓度为 10g/ml，若，若每隔每隔6 h给药一次，共给药一次，共8次，求末次给药后次，求末次给药后10 h的血药浓度的血药浓度解：解：t1/2 = 4 h, k = 0.693 / t1/2 = 0.693/4 =0.173 = = 2.74 g/ml多剂量给药时，随着给药次数多剂量给药时，随着给
5、药次数n的增加，血的增加，血药浓度不断增加，但增加的速度逐渐减慢，药浓度不断增加，但增加的速度逐渐减慢，当当n充分大时，血药浓度不再升高，达到稳充分大时，血药浓度不再升高，达到稳态（态（steady state）水平。）水平。若继续给药则血药浓度在稳态水平上下波动，若继续给药则血药浓度在稳态水平上下波动，随每次给药作周期性变化，药物在体内的消随每次给药作周期性变化，药物在体内的消除速率等于给药速率，此时的血药浓度称为除速率等于给药速率，此时的血药浓度称为稳态血药浓度（稳态血药浓度（stedy state plasma concentrtion），亦称坪浓度（），亦称坪浓度（plateau le
6、vel），记为），记为Css。稳态血药浓度稳态血药浓度当当n充分大时，此时达到稳态血药浓度充分大时，此时达到稳态血药浓度稳态血药浓度是时间的函数，随时间的稳态血药浓度是时间的函数，随时间的变化而变化变化而变化稳态最大血药浓度稳态最大血药浓度对于静注来说，当对于静注来说，当t = 0 时血药浓度最大，此时血药浓度最大，此时即稳态最大血药浓度时即稳态最大血药浓度稳态最小血药浓度稳态最小血药浓度当当t = 时，血药浓度最小，此时即稳态最小时，血药浓度最小，此时即稳态最小血药浓度血药浓度例题例题某药具有单室模型特征，表观分布容积为某药具有单室模型特征，表观分布容积为0.4 L/kg，半，半衰期为衰期为
7、3 h， 若病人体重若病人体重50 kg，每，每6 h静注静注1次，每次剂次，每次剂量为量为1000 mg，达到稳态血浓。求，达到稳态血浓。求Cssmax、Cssmin和达到和达到稳态时第稳态时第3 h的血药浓度。的血药浓度。解：解：k = 0.693 / t1/2 = 0.693 / 3 = 0.231 = = 66.7 mg/L = =16.7 mg/L = = 33.3 mg/L坪幅坪幅坪幅即坪浓度（稳态血药浓度）的波动幅度坪幅即坪浓度（稳态血药浓度）的波动幅度达坪分数达坪分数达坪分数达坪分数fss(n)指指n 次给药后的血药浓度与坪次给药后的血药浓度与坪浓度相比，相当于坪浓度的分数浓度
8、相比，相当于坪浓度的分数 fss(n) = Cn / Css = = 1- e -n k蓄积系数蓄积系数即积累系数或蓄积因子即积累系数或蓄积因子R，指坪浓度与第，指坪浓度与第1次次给药后的浓度的比值给药后的浓度的比值. R = Css / C1 = = 例：某药半衰期为例：某药半衰期为6 h，每天静注，每天静注2次，求其蓄次，求其蓄积系数积系数 R = 例题例题卡那霉素的最小有效浓度为卡那霉素的最小有效浓度为10g/ml，消，消除半衰期为除半衰期为3h，某患者以的剂量静脉注，某患者以的剂量静脉注射该药后测得射该药后测得C0=25g/ml，请问应以多，请问应以多大剂量及什么样的给药间隔时间重复给
9、大剂量及什么样的给药间隔时间重复给药，才能使该患者的稳态血药浓度在治药，才能使该患者的稳态血药浓度在治疗范围内？疗范围内？-1将将C0=25g/ml代入得代入得二、单室模型间歇静脉滴注给药二、单室模型间歇静脉滴注给药特点特点：间歇静脉滴注给药可避免单次静脉间歇静脉滴注给药可避免单次静脉注射可能出现的瞬时血药浓度过高所产生注射可能出现的瞬时血药浓度过高所产生的副作用，因此比单次静脉注射给药有更的副作用，因此比单次静脉注射给药有更好的耐受性。好的耐受性。一般情况下，规定从上一次滴注开始到下一般情况下，规定从上一次滴注开始到下一次滴注前为给药间隔时间一次滴注前为给药间隔时间，每次滴注一，每次滴注一定
10、时间定时间T，然后停止滴注，然后停止滴注-T时间，接下来时间，接下来再进行下一次滴注，如此反复进行。再进行下一次滴注，如此反复进行。 每次滴注时血药浓度缓慢上升，停止滴注后血每次滴注时血药浓度缓慢上升，停止滴注后血药浓逐渐下降，由于再次滴注时，体内药物量药浓逐渐下降，由于再次滴注时，体内药物量未完全消除，所以体内药物量不断蓄积，血药未完全消除，所以体内药物量不断蓄积，血药浓度曲线不断升高，直到达到相对稳定状态。浓度曲线不断升高，直到达到相对稳定状态。 静脉滴注与停止静脉滴注过程的血药浓度静脉滴注与停止静脉滴注过程的血药浓度 以以t（0tT）表示滴注过程中的时间，）表示滴注过程中的时间，C1为第
11、为第一次滴注过程中的血药浓度，一次滴注过程中的血药浓度，C2为第二次滴注为第二次滴注过程中的血药浓度，过程中的血药浓度，Cn为第为第n次滴注过程中的次滴注过程中的血药浓度；第一次滴注停止时的血药浓度为第血药浓度；第一次滴注停止时的血药浓度为第一次给药的最大血药浓度一次给药的最大血药浓度(C1)max，第二次即将，第二次即将滴注时的血药浓度为第一次给药的最小血药浓滴注时的血药浓度为第一次给药的最小血药浓度度(C1)min。以以t（0 t -T）表示停滴期间的时间，第一）表示停滴期间的时间，第一次滴注停止后的血药浓度以次滴注停止后的血药浓度以 C1表示，第表示，第n次滴次滴注停止后血药浓度为注停止
12、后血药浓度为Cn 。第一次静脉滴注过程中，血药浓度第一次静脉滴注过程中，血药浓度-时间关系时间关系当静脉滴注停止时（当静脉滴注停止时（t =T），血药浓度最大即：），血药浓度最大即：滴注停止期间血药浓度与时间的关系式为：滴注停止期间血药浓度与时间的关系式为：第二次滴注开始时，即第一次滴注停止经过了第二次滴注开始时，即第一次滴注停止经过了（-T ）时间，此时的血药浓度最小，即：）时间，此时的血药浓度最小，即：第二次滴注过程中的血药浓度第二次滴注过程中的血药浓度C2、最大血药浓、最大血药浓度度(C2)max、滴注停止期间的血药浓度、滴注停止期间的血药浓度C2 、最小、最小血药浓度血药浓度(C2)m
13、in分别为：分别为：第三次滴注过程中的血药浓度第三次滴注过程中的血药浓度C3、最大血药浓、最大血药浓度度(C3)max、滴注停止期间的血药浓度、最小血、滴注停止期间的血药浓度、最小血药浓度药浓度(C3)min为：为：依此类推，第依此类推，第n次给药：次给药： 例题例题某抗生素静脉滴注给药，剂量为某抗生素静脉滴注给药，剂量为40mg，经过经过2h后停止滴注，第一次滴注开始后停止滴注，第一次滴注开始10h后再次滴注后再次滴注2h，剂量仍为，剂量仍为40mg，假定该，假定该抗生素抗生素-1，V=10L。第一次滴注。第一次滴注2h后的血后的血药浓度是多少？第二次滴注开始后经过药浓度是多少？第二次滴注开
14、始后经过5h的血药浓度是多少？的血药浓度是多少？由题意可知滴注时间由题意可知滴注时间T=2h，给药间隔时间，给药间隔时间=10h（1）第一次滴注）第一次滴注2h后的血药浓度后的血药浓度（2）第二次停止滴注时的血药浓度）第二次停止滴注时的血药浓度 第二次滴注开始后经过第二次滴注开始后经过5h的血药浓度，即为第的血药浓度，即为第二次停止滴注后二次停止滴注后3h的血药浓度的血药浓度 稳态时滴注过程与停止滴注过程血药浓度稳态时滴注过程与停止滴注过程血药浓度 稳态时滴注过程中的血药浓度稳态时滴注过程中的血药浓度Css 当当n时，时，e-nk0，则：，则： （0tT）稳态时滴注停止期间的稳态血药浓度稳态时
15、滴注停止期间的稳态血药浓度 当当n时，时，e-nk0，则：，则： （0t-T）稳态最大血药浓度与稳态最小血药浓度稳态最大血药浓度与稳态最小血药浓度稳态最大血药浓度稳态最大血药浓度（t=T，即，即t=0）稳态最小血药浓度稳态最小血药浓度（t=-T）例例 题题一成年男性患者（一成年男性患者（57岁岁，70kg）每日静脉）每日静脉滴注某抗生素一次，每次滴注滴注某抗生素一次，每次滴注时间为时间为6h。该药该药的一般治的一般治疗浓疗浓度范度范围为围为1.25 g/ml5g/ml。当血。当血药浓药浓度超度超过时过时，常可，常可观观察到察到不良反不良反应应。若每日。若每日给药给药500mg，该给药该给药方方
16、案是否合适？若要符合以上治案是否合适？若要符合以上治疗浓疗浓度范度范围围，给药剂给药剂量量应为应为多少？已知多少？已知该该抗生素的抗生素的t1/2=9h，V=80L。 由于该给药方案的由于该给药方案的 超出了治超出了治疗浓疗浓度范度范围围，且治，且治疗疗过过程中可能出程中可能出现现不良反不良反应应，所以，所以该给药该给药方案不合适。方案不合适。 由由题题意可知意可知 =5g/ml、 、T=6h、t1/2=9h、V=80L 则则 1/2-1 k0要使血要使血药浓药浓度范度范围为围为5g/ml，则则需需进进行行调调整，整，将代入将代入 可求得：可求得： 则给药剂量为则给药剂量为706=420 mg，每次静脉滴注时，每次静脉滴注时间为间为6h，以此方案给药所达到的稳态最大血药，以此方案给药所达到的稳态最大血药浓度为：浓度为： 由此可知由此可知调调整后的整后的剂剂量符合要求。量符合要求。 三、单室模型血管外给药三、单室模型血管外给药血药浓度与时间的关系血药浓度与时间的关系由单剂量的公式由单剂量的公式 C = ，引入多剂量函数得引入多剂量函数得 C n = 例题例题某片剂具单室模型特征，某片剂具
