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1、（优选）氨基糖苷类及多黏菌素类药理学1页，共39页，星期二。21. 天然来源天然来源来自链霉菌：来自链霉菌：链霉素链霉素 (streptomycin) 卡那霉素卡那霉素 (kanamycin)来自小单孢菌：来自小单孢菌：庆大霉素庆大霉素 (gentamicin)2. 人工半合成人工半合成 阿米卡星阿米卡星(amikacin) 奈替米星奈替米星(netilmicin)药物分类药物分类2页，共39页，星期二。3（一）抗菌作用和机制（一）抗菌作用和机制 1. 抗菌谱抗菌谱（antibacterial spectrum）对需氧G杆菌（包括铜绿假单胞菌），甲氧西林敏感葡萄球菌敏感；对沙雷菌属，嗜血杆菌属
2、，痢疾杆菌，沙门杆菌、结核分枝杆菌有良好的作用；对淋球菌，脑膜炎球菌等G球菌，肠球菌，厌氧菌，链球菌不敏感不敏感；一、氨基糖苷类抗生素的共性一、氨基糖苷类抗生素的共性3页，共39页，星期二。4（一）抗菌作用和机制（一）抗菌作用和机制 2. 抗菌作用特点抗菌作用特点静止期杀菌药静止期杀菌药杀菌速率和杀菌时程具有浓度依赖性杀菌速率和杀菌时程具有浓度依赖性具有长时间的抗生素后效应（具有长时间的抗生素后效应（PAE）具有初次接触效应（具有初次接触效应（first exposure effect，FEE）碱性环境中抗菌活性增强碱性环境中抗菌活性增强一、氨基糖苷类抗生素的共性一、氨基糖苷类抗生素的共性抗生
3、素后效应（post antibiotic effect, PAE)：细菌与一定浓度的抗生素接触后，当抗生素浓度下降至低于MIC或消失时，其对细菌生长仍有持续性抑制效应。4页，共39页，星期二。5（一）抗菌作用和机制（一）抗菌作用和机制 3. 3. 作用机制作用机制（mechanism of action）通通过过离离子子吸吸附附作作用用附附着着于于细细菌菌表表面面造造成成胞胞膜膜缺缺损损，通透性增加，胞内重要物质外漏通透性增加，胞内重要物质外漏 细菌死亡；细菌死亡；抑抑制制细细菌菌核核糖糖体体循循环环中中的的多多个个环环节节 抑抑制制蛋蛋白白质质的的合成合成 杀菌；杀菌；刺刺激激菌菌体体产产生
4、生致致死死量量的的羟羟自自由由基基，诱诱发发细细菌菌死死亡亡的的级联反应级联反应 细菌死亡；细菌死亡；一、氨基糖苷类抗生素的共性一、氨基糖苷类抗生素的共性5页，共39页，星期二。66页，共39页，星期二。7抑制蛋白质合成环节抑制蛋白质合成环节1）抑抑制制30S和和70S始始动动复复合合物物形形成成 抑抑制制蛋蛋白白质质合合成成始动阶段始动阶段2）与与30S亚亚基基上上的的靶靶蛋蛋白白结结合合，错错译译密密码码，诱诱导导错错误误匹匹配配 合成异常、无功能的蛋白质合成异常、无功能的蛋白质3）阻阻止止终终止止密密码码子子与与核核蛋蛋白白体体结结合合 已已合合成成 肽肽链链不不能释放能释放4）阻止）阻
5、止70S核糖体解离核糖体解离 核糖体耗竭核糖体耗竭一、氨基糖苷类抗生素的共性一、氨基糖苷类抗生素的共性7页，共39页，星期二。8（二）耐药性（二）耐药性（bacterial resistance）产生钝化酶产生钝化酶 乙酰转移酶、磷酸转移酶、核苷转移酶乙酰转移酶、磷酸转移酶、核苷转移酶细细胞胞膜膜通通透透性性改改变变或或细细胞胞内内转转运运功功能能的的异常异常修饰抗生素靶位蛋白修饰抗生素靶位蛋白一、氨基糖苷类抗生素的共性一、氨基糖苷类抗生素的共性8页，共39页，星期二。9（三）体内过程（三）体内过程（ADME process）吸收：吸收：极性大，口服难吸收，多采用肌内注射给药极性大，口服难吸收
6、，多采用肌内注射给药分分布布：血血浆浆蛋蛋白白结结合合率率低低（链链霉霉素素除除外外），主主要要分分布布于于细细胞胞外外液液，胞胞内内浓浓度度较较低低，不不能能透透过过血血脑脑屏屏障障，在在肾肾皮皮质质，内耳内、外淋巴液有高浓度蓄积内耳内、外淋巴液有高浓度蓄积消消除除：原原形形经经肾肾排排泄泄，尿尿中中浓浓度度很很高高，肾肾功功能能不不全全时时应注意调整剂量及给药间隔应注意调整剂量及给药间隔一、氨基糖苷类抗生素的共性一、氨基糖苷类抗生素的共性9页，共39页，星期二。10（四）临床应用（四）临床应用（therapeutic uses） 敏感需氧革兰阴性杆菌所致的全身感染敏感需氧革兰阴性杆菌所致的
7、全身感染 严重感染需与严重感染需与-内酰胺类和氟喹诺酮类内酰胺类和氟喹诺酮类 联合用药治疗革兰阳性菌感染联合用药治疗革兰阳性菌感染 结核杆菌和非典型分枝杆菌感染结核杆菌和非典型分枝杆菌感染一、氨基糖苷类抗生素的共性一、氨基糖苷类抗生素的共性10页，共39页，星期二。11（五）不良反应（五）不良反应（adverse reaction）耳毒性耳毒性 前庭功能损害：前庭功能损害：眩晕、恶心、呕吐、眼球震颤 新新霉霉素素（少少用用）卡卡那那霉霉素素链链霉霉素素西西索索米米星星庆庆大大霉素妥布霉素奈替米星霉素妥布霉素奈替米星 耳蜗听神经损害：耳蜗听神经损害：耳鸣，听力减退，永久性耳聋 新新霉霉素素卡卡那
8、那霉霉素素阿阿米米卡卡星星西西索索米米星星庆庆大大霉霉素素妥妥布霉素链霉素布霉素链霉素 机机制制：在内耳蓄积，损害内耳柯蒂器内、外毛细胞能量产生及利用，引起细胞膜Na+-K+ATP酶功能障碍。一、氨基糖苷类抗生素的共性一、氨基糖苷类抗生素的共性11页，共39页，星期二。12（五）不良反应（五）不良反应（adverse reaction）肾肾毒毒性性：新新霉霉素素卡卡那那霉霉素素庆庆大大霉霉素素妥妥布布霉霉素素阿米卡星阿米卡星奈替米星奈替米星 链霉素链霉素表现：表现：蛋白尿、管型尿、血尿、氮质血症和肾功 能减退机制：机制：药物经肾脏排泄，并在肾皮质内蓄积，损 害近曲小管上皮细胞 防治：防治：避免
9、合用增加肾毒性药物（头孢菌素类、 万古霉素、多黏菌素、两性霉素B等）一、氨基糖苷类抗生素的共性一、氨基糖苷类抗生素的共性12页，共39页，星期二。13（五）不良反应（五）不良反应（adverse reaction）神神经经肌肌肉肉阻阻滞滞作作用用：新新霉霉素素链链霉霉素素阿阿米米卡卡星星或卡那霉素或卡那霉素庆大霉素庆大霉素妥布霉素妥布霉素表表现现：心肌抑制，血压下降，肢体瘫痪，呼吸衰竭，与剂量及给药途径有关机机制制：阻滞Ca2+引发的ACh释放，阻断神经肌肉接头处传递防治：防治：葡萄糖酸钙、新斯的明对抗一、氨基糖苷类抗生素的共性一、氨基糖苷类抗生素的共性13页，共39页，星期二。14（五）不良
10、反应（五）不良反应（adverse reaction）变态反应变态反应 偶见过敏性休克，尤其是偶见过敏性休克，尤其是链霉素链霉素其他反应 周围神经炎，肝功能损害，造血系统损害周围神经炎，肝功能损害，造血系统损害一、氨基糖苷类抗生素的共性一、氨基糖苷类抗生素的共性14页，共39页，星期二。15二、常用的氨基糖苷类抗生素二、常用的氨基糖苷类抗生素 链霉素链霉素（streptomycin） 抗菌谱广，对结核分枝杆菌，多数抗菌谱广，对结核分枝杆菌，多数G-菌敏感菌敏感临床应用临床应用 合用四环素合用四环素鼠疫（鼠疫（首选首选），布氏杆菌病），布氏杆菌病 兔热病兔热病 合用异烟肼、利福平合用异烟肼、利福
11、平结核病结核病 合用青霉素合用青霉素感染性心内膜炎感染性心内膜炎 合合用用氨氨苄苄西西林林预预防防呼呼吸吸道道、胃胃肠肠道道及及泌泌尿尿系系统统术术后敏感菌感染后敏感菌感染不良反应不良反应：耳毒性、肾毒性、过敏性休克耳毒性、肾毒性、过敏性休克皮试皮试15页，共39页，星期二。16 庆大霉素（庆大霉素（gentamicin） 氨基糖苷类中治疗氨基糖苷类中治疗G杆菌感染杆菌感染首选药首选药临床应用临床应用合合用用-内内酰酰胺胺类类严严重重G杆杆菌菌感感染染/病病因因未未明明的的G杆杆菌菌混混合合感感染染，肠肠球球菌菌、G杆杆菌菌或或铜铜绿绿假假单单胞胞菌菌所所致致心心内膜炎内膜炎;合用羧苄西林合用
12、羧苄西林铜绿假单胞菌感染；铜绿假单胞菌感染；口服用于肠道感染或肠道术前准备；口服用于肠道感染或肠道术前准备；眼科、皮肤科、耳鼻喉科和外科的局部感染；眼科、皮肤科、耳鼻喉科和外科的局部感染；不良反应不良反应：前庭功能损害：前庭功能损害 听神经损害听神经损害 肾毒性肾毒性 神经肌肉阻滞神经肌肉阻滞二、常用的氨基糖苷类抗生素二、常用的氨基糖苷类抗生素16页，共39页，星期二。17 妥布霉素妥布霉素（tobramycin）抗抗菌菌作作用用略略强强于于庆庆大大霉霉素素，抗抗铜铜绿绿假假单单胞胞菌菌作作用用较庆大霉素强较庆大霉素强25倍倍，且，且对庆大霉素耐药菌有效对庆大霉素耐药菌有效；用用于于各各种种严
13、严重重G-杆杆菌菌感感染染，一一般般不不作作为为首首选选药药，对对铜铜绿绿假假单单胞胞菌菌感感染染或或需需较较长长时时间间用用药药者者，宜宜用用妥妥布布霉霉素。素。二、常用的氨基糖苷类抗生素二、常用的氨基糖苷类抗生素17页，共39页，星期二。18阿米卡星阿米卡星（amikacin,丁胺卡那霉素丁胺卡那霉素）抗抗菌菌谱谱最最广广的的氨氨基基苷苷类类抗抗生生素素，对对G杆杆菌菌和和产产生生的的钝化酶稳定钝化酶稳定对对其其他他氨氨基基糖糖苷苷类类耐耐药药G菌菌（包包括括铜铜绿绿假假单单胞胞菌菌）所致的感染有效所致的感染有效与与羧羧苄苄西西林林或或头头孢孢噻噻吩吩合合用用治治疗疗中中性性粒粒细细胞胞减
14、减少或其他免疫缺陷者感染少或其他免疫缺陷者感染主要不良反应为耳毒性和肾毒性主要不良反应为耳毒性和肾毒性二、常用的氨基糖苷类抗生素二、常用的氨基糖苷类抗生素18页，共39页，星期二。19二、常用的氨基糖苷类抗生素二、常用的氨基糖苷类抗生素奈替米星奈替米星（netilmicin）对对多多种种氨氨基基苷苷类类钝钝化化酶酶稳稳定定，对对常常用用氨氨基基苷苷类类耐耐药药G菌及菌及MRSA抗菌活性较好抗菌活性较好用于敏感菌所致严重感染用于敏感菌所致严重感染不不用用于于非非复复杂杂性性、初初发发的的、其其他他安安全全有有效效口口服服抗抗菌药物能有效控制的尿路感染菌药物能有效控制的尿路感染耳毒性和肾毒性较低，
15、但仍应注意耳毒性和肾毒性较低，但仍应注意19页，共39页，星期二。20第二节第二节 多黏菌素类多黏菌素类代表药物：代表药物： 多黏菌素多黏菌素B（polymyxin B） 多黏菌素多黏菌素E（polymyxin E）20页，共39页，星期二。21一、抗菌作用与作用机制一、抗菌作用与作用机制1.抗菌作用：抗菌作用：窄谱、慢效杀菌抗生素窄谱、慢效杀菌抗生素 高度敏感菌：高度敏感菌：G-杆菌（肠杆菌属，大肠埃希菌， 克雷伯菌属，铜绿假单胞菌） 不敏感菌：不敏感菌：G+菌，G-球菌，变形杆菌、脆弱杆菌 及沙雷菌属2.作用机制作用机制 作用于细菌细胞膜，改变膜通透性，使胞内重要物质外漏，并影响核糖体功能
16、第二节第二节 多黏菌素类抗生素多黏菌素类抗生素21页，共39页，星期二。22二、临床应用二、临床应用1.铜绿假单胞菌感染铜绿假单胞菌感染 铜绿假单胞菌败血症、泌尿道感染和烧伤后皮肤铜绿假单胞菌感染2.耐药耐药G-杆菌感染杆菌感染 菌血症、心内膜炎、肺炎、烧伤后感染等3.口服用于肠道术前消毒、大肠杆菌性肠炎及耐药口服用于肠道术前消毒、大肠杆菌性肠炎及耐药细菌性痢疾细菌性痢疾4.局部用于敏感菌引起的眼、耳、皮肤黏膜感染局部用于敏感菌引起的眼、耳、皮肤黏膜感染第二节第二节 多黏菌素类抗生素多黏菌素类抗生素22页，共39页，星期二。23三、不良反应三、不良反应 不良反应发生率高不良反应发生率高1.肾肾毒毒性性发发生生率率高高，同同服服其其他他肾肾毒毒性性药药物物可可加加重重肾肾脏脏损损2.神神经经毒毒性性非非竞竞争争性性神神经经肌肌肉肉阻阻滞滞作作用用，呼呼吸吸抑抑制制不能用新斯的明治疗，只能进行人工呼吸不能用新斯的明治疗，只能进行人工呼吸3.变态反应变态反应瘙痒、皮疹、药热瘙痒、皮疹、药热4.肝毒性肝毒性第二节第二节 多黏菌素类抗生素多黏菌素类抗生素23页，共39页，星期二。24大纲要求大纲
