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1、胆汁酸与胎儿心率失常的相关性前百：在医学领域伴随着对人体中胆汁酸的深入研究发现，胆汁酸和 心率失常有着特定的某种联系。通过国内外的实验研究发现体内高 水平胆汁酸状况会间接引起机体心率失常的情况，而且通过实验发 现所引发的心率失常存在多个类型。譬如：窦性心动缓慢、心房颤 动、心脏传导阻滞等。在已有的病例中轻型患者在生活中影响不 大，严重的患者甚至可以导致人体心脏停止跳动。于此同时近几年 的实验研究发现胎儿较之于成人在高胆汁酸水平下更容易引发心率 失常。目前相关研究人员已经发现了胆汁酸水平通过多种机制最终 导致机体心率失常。比方已经发现：胆汁酸对细胞离子通道的影响 机理；胆汁酸对受体介导的影响机制
2、；胆汁酸对迷走神经介导的影 响原理。也发现熊去氧胆酸对于心脏具有保护作用，也具有抗心率 失的作用，尤其是对通过胆汁酸造成的心脏心率失常的情况有显著 的治疗效应。现就胆汁酸致心律失常的作用及其机制进行综述。正文胆汁酸(bile acids)以胆固醇为主要原料，以肝细胞为场所 生成后，随胆汁排入肠腔，然后通过肠系膜和门静脉从肠道内有效 地再回吸收到肝脏即肠肝循环。当这种受多种机制严格调节的肠肝 循环在肝脏疾病中被破坏时，可致胆汁酸病理性升高。病理性升高 的胆汁酸可通过多种机制影响心电活动，诱发心律失常。在治疗方 面，目前发现的唯一对心脏有保护作用的熊去氧胆酸具有抗心律失 常效应。本文对胆汁酸致心律
3、失常作用、机制及治疗方面进行综 述。一、胆汁酸的概述胆汁酸是胆汁的主要成分，其不仅可以促进脂类的消化和吸 收，抑制胆汁中胆固醇的析出等,还是一种普遍存在的重要信号分 子。胆汁酸的种类众多，按其结构可分为两大类：游离型胆汁 酸：包括胆酸、鹅去氧胆酸、脱氧胆酸和少量石胆酸：结合胆汁 酸：上述游离胆汁酸与甘氨酸或牛磺酸结合的产物，主要包括甘氨 胆酸、甘氨鹅脱氧胆酸、牛磺胆酸及牛磺鹅脱氧胆酸等。已有多项 研究说明，胆汁酸的致心律失常作用与其具体成分及比例的改变相 关。二、胆汁酸可影响心电活动并诱发心律失常1 .胆汁酸可诱发心电活动改变：发现妊娠期肝内胆 汁淤积症组胎儿心脏的PR间期明显长于健康对照组。
4、而血清总胆汁 酸浓度与机械PR间期之间差异无统计学意义。但在Adeyemi等研 究中，却观察到ICP患者血浆中高水平的TCA可导致胎儿心脏的 PR间期延长。Kirbas等8在病例对照研究中，观察到ICP组的 校正QT离散度显著高于对照组，严重ICP组显著高于轻度ICP 组。使用偏相关系数分析，发现QTc - disp与总胆汁酸呈显著正 相关。而QT - disp增加已被确定为与心电不稳定性和室性心律失 常风险增加有关，临床上可作为预测室性心律失常事件的有用指 teo.胆汁酸可诱发动物发生心律失常：1863年，R?hrig首次记录了胆汁酸的心脏毒性，他发现静脉 输注胆汁可导致兔子发生心动过缓，重
5、复输注甚至可致心脏骤停。 随后，在狗中观察到全胆汁及胆汁酸盐可致多种心律失常发生，例 如心动过缓、心室交替、期外收缩、心室颤抖，最终诱发完全性心 力衰竭。也有研究说明CA可引起鼠心肌细胞剂量依赖性的负性变 时效应。低剂量CA只导致单纯性窦性心动过缓；较高剂量时，那么 伴有不同程度的房室传导阻滞；到达致死剂量时，心电活动完全终 止。还有研究发现，将胆总管结扎后小鼠的血清添加到鼠心肌细胞 中，其搏动速率降低，心脏早期停搏；并且认为血清中的脱氧胆酸 盐是致心律失常的主要有毒物质。2002年，Gorelik等发现TCA 可使单个心肌细胞产生不同类型的心律失常。有些心肌细胞表现为 心动过缓，有些却发生类
6、似于颤抖的心动过速和机械振荡，最后进 入永久性心跳停搏。此外，TCA还可致持续性折返性心律失常，这 被Miragoli等在以鼠心肌细胞建立的胎儿模型中观察到。最新研 究说明在ICP模型中高水平的TCA可导致胎儿室上性及室性传导 减慢，但是未对母体心律产生类似影响。2 .胆汁酸可诱发人发生心律失常：1981年，Schoenfield等在对阻塞性黄疸患者的临床观察中， 发现了高浓度的胆汁酸可对人的心脏产生负性变时效应。这与之前 的动物实验结果一致。随后在对一位患有原发性硬化性胆管炎的孕 妇病例报道中，发现胎儿血液循环中胆汁酸的极度升高(2 000 mg/dL)可能与其发生的心动过缓有关。还有报道认
7、为胆汁酸是ICP 患者中胎儿发生窦性心动过速、室上性心动过速和心房扑动的主要 原因。此外，Rainer等证明了高浓度胆汁酸可致成人心律失常，并 且首次证明了 TCA浓度依赖性诱导成人发生房性心律失常，比方心 房颤抖。在最近的研究中，Alonso等发现乙二醇硫酸盐和甘氨酸硫 酸盐两种结合胆汁酸的升高与AF发病率增加有关。3 .胎儿较成人更易发生胆汁酸诱导的心律失常：2002年，Gorelik等观察到新生鼠心肌细胞比成年鼠心肌细胞 更容易受到胆汁酸诱导的心律失常影响。随后这一观点在Kadir等 研究中得到了支持。他们以小鼠和人类胚胎干细胞源性心肌细胞为 模型，发现在人和小鼠的ESC - CM分化早
8、期阶段均可观察到TCA 诱导的心律失常，但随着培养时间的增加，ESC - CM分化日渐成 熟，这种易感性逐渐丧失。此外，在人的ESC - CM中添加低浓度 的TCA (1 mmol/L)即可观察到心率降低和节律紊乱，而在成人心 室肌细胞中，需要更高浓度的TCA (3 mmol/L)才能诱发心律失 常。可见，未成熟心肌细胞比成熟心肌细胞更容易受到胆汁酸的影 响，胎儿较成人更易发生胆汁酸诱导的心律失常。为了明确胎儿发 生心律失常的易感性增加的根本原因，Miragoli等进行了探索，他 们发现在胎儿心脏中短暂出现的肌成纤维细胞可能与胎儿发生心律 失常的易感性有关，但具体机制尚需进一步研究。此外还有研
9、究认 为T型Ca通道在胎儿心室肌细胞中特异性表达，而在成人心肌细 胞中表达减少，可能也是原因之一。三、胆汁酸诱发心律失常的机制随着更多研究者加入到胆汁酸诱发心律失常的研究中，已经从 离子及离子通道、受体途径、迷走神经介导等多方面展开了机制的 研究。1 .胆汁酸通过影响离子及离子通道诱发心律失常： Kotake等研究发现，高浓度的牛磺胆酸钠通过减少缓慢内向钙离 子电流和时间依赖性外向钾离子电流，导致兔的窦房结细胞4期自 动去极化速率减慢，引起心动过缓。随后，Williamson等首次研究 了 TCA对心肌细胞内 钙离子浓度的影响。当TCA加入单个鼠心肌 细胞中时，钙离子波频率先增加，随后降低或钙
10、离子超载。该变化 与钙离子瞬变频率降低一致，并与TCA加入1 h后心肌细胞跳动 频率降低及心脏停搏相关。当TCA加入心肌细胞网络中时，钙离子 波动力学发生改变一钙离子瞬变频率增加和钙离子超载；相邻心 肌细胞内钙离子动力学的改变不同，导致心肌细胞失去同步收缩。 他们认为，TCA在完整心脏中通过改变心肌细胞钙离子动力学引起 鼠胎儿致命性心律失常。止匕外，Gorelik等发现TCA可以在没有 钙离子超载的情况下刺激肌浆网自发性释放钙离子，这些钙离子的 释放可能通过钙激活电流或Na + /钙离子交换体（Na + /钙离子 exchanger, NCX）导致心律失常。还有研究发现TCA可增强NCX 内向
11、电流密度，且诱发静息膜电位去极化，导致成人心肌细胞发生 后除极，引起折返冲动，诱发快速型心律失常。Adeyemi等研究表 明TCA可阻断胎儿心室肌细胞中特异性表达的T型钙离子通道导 致心室冲动传导速度减慢，诱发胎儿心律失常。2 .胆汁酸通过受体途径诱发心律失常：胆汁酸是普遍存在的重要信号分子，可激活多种核受体，特别 是法尼醇X受体，毒蕈碱型受体以及膜受体Takeda G蛋白偶联受 体5o Kadir等发现牛磺胆酸盐是毒蕈碱M2受体局部激动剂，可 以与心肌细胞内M2R结合。使用基因敲除法，发现M2R表达显著 减少时，高浓度牛黄胆酸盐对新生鼠心肌细胞的负性变时效应明显 减弱。而毒蕈碱M1R和M3R
12、不参与牛黄胆酸盐诱导的NRCM负性 变时效应。因此牛黄胆酸盐诱导胎儿心律失常作用是通过对M2R的 局部激动作用介导的。最新的研究认为只有结合型胆汁酸依赖于 M2R诱发心律失常。研究发现相对低浓度的结合胆汁酸可与M2R结 合，降低新生鼠心肌细胞收缩频率，其局部通过Gi途径介导致心 律失常作用。而游离型胆汁酸却不依赖于M2R减缓收缩频率。此 外，也有研究证明了在ICP背景下胆汁酸可通过M2R介导胎儿发 生心律失常。因此，M2R在胆汁酸诱导心律失常方面发挥着重要作 用，这种机制可能成为胎儿心律失常新的治疗靶点。FXR和 TGR5在小鼠和人类心脏中均表达，但多项研究已说明FXR和TGR5 不参与胆汁酸
13、诱导的心律失常。3 .迷走神经介导胆汁酸诱发心律失常：King等发现静脉注射猪胆汁，可通过增加狗的迷走神经的张力 而诱导心动过缓，而给予阿托品后这种效应可消失。Dave等及 Joubert等研究发现当消除迷走神经对心脏的影响（迷走神经切断 术和阿托品化）时，CA诱导的负性变时效应显著降低，但非完全消 除。通过神经节阻滞和去大脑，发现CA的负性变时效应减少程度 低于阿托品化或迷走神经切断术时。因此迷走神经是胆汁酸发挥负 性变时作用的重要组成局部，但是胆汁酸对心脏还有直接作用。4 .胆汁酸通过影响心肌细胞生物膜及线粒体氧化磷酸化诱发心 律失常：1978年，Joubert等14在动物实验水平发现CA
14、通过在 心肌细胞膜外表形成单分子层而发挥其负性变时效应，从而机械地 干扰心肌细胞膜功能。Bogin等发现脱氧胆酸盐通过影响心肌生物 膜，引起心率减慢、心脏不规那么收缩、心脏早期停搏。他们还发现 脱氧胆酸盐可导致细胞膜破坏，线粒体和肌浆网肿胀，并通过抑制 氧摄取和无机磷酯化反响而降低线粒体氧化磷酸化活性。氧化磷酸 化活性降低导致心肌细胞三磷酸腺昔水平下降，当降低到一定程度 时那么导致心脏停搏。四、熊去氧胆酸的抗心律失常作用UDCA是目前发现的唯一具有抗心律失常效应，对心脏具有保护 作用的胆汁酸。早期Brites等就发现UDCA通过增加ICP患者血 清胆汁酸中与甘氨酸结合的胆汁酸，使ICP患者血清
15、胆汁酸池的甘 氨酸/牛磺酸比率正常化而发挥抗心律失常作用。这与Geenes等 的研究结果一致。Gorelik等发现UDCA通过改善心肌细胞的收缩 和Ca动态变化来保护心脏免受TCA诱发的心律失常。Beuers等 发现UDCA通过多种转录后机制刺激肝细胞分泌胆汁酸增加，抑制 胆汁酸诱导的肝细胞和胆管细胞凋亡，保护受损的胆管细胞免受内 源性胆汁酸的毒性作用，以及刺激胆管细胞Ca依赖性Cl - /HC03 -分泌。通过上述机制降低血清总胆汁酸水平，从而阻止胆汁酸诱 导的心律失常发生。随后，Miragoli等研究说明UDCA通过与心脏 MFBs中过表达的磺胭类受体直接结合来增加钾电导，使MFB膜电位
16、超极化来阻止ICP诱导的胎儿心律失常发生，而超极化与各种向内 整流的K通道和ATP依赖性K通道亚基相关。Schultz等同样发 现了 UDCA可使MFBs超极化，并可能通过激活在MFBs中表达的 KATP通道来预防TCA诱导的去极化。而且UDCA还可抵消在人胎 儿心肌细胞和MFBs中TCA诱导的Ca异常，并且长期施用UDCA 可减少MFB数量并防止缺氧诱导的去极化。因此，UDCA的保护作 用包括成纤维细胞向MFB的分化减少和MFB的超极化。在最新的 研究中，Ibrahim等认为UDCA激活TGR5而不激活FXR或M2R 可能是阻止TCA致心律失常的机制之一，但仍需进一步证实。五、总结综上所述，高水平的胆汁酸可通过多种机制诱发多种类型的心 律失常，因此临床医生应该重视并积极预防患者的汁酸异常升高时 发生心律失常的风险。人们胆汁酸致心律失常作用与其成分密 切相关，但现有的研究尚存在缺乏，未对每种胆汁酸在心律失常方 面分别进行研究分析。胎儿比成人更易发生胆汁酸诱发的心律失常 的发
