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1、生理学专题课程论文树突状细胞及其应用的研究进展学院：牧医工程学院 专业：基础兽医姓名：樊明明学号:12203032树突状细胞及其应用的研究进展樊明明(2012级硕士研究生4班基础兽医专业)摘要：树突状细胞(dendritic cells, DC)是专职的抗原呈递细胞，可将特异性抗原捕获、 加T、呈递给淋巴器官，特异性致敏原始T细胞并启动免疫应答，在免疫应答中具有独特 的作川，其功能和表型具有多样性。树突状细胞是连接先天性免疫反应和获得性免疫反应 的桥梁。木文是对树突状细胞的生物学特性及其在肿瘤、移植及免疫耐受等方面的作用予 以综述。关键词：树突状细胞；抗原呈递细胞；肿瘤；免疫耐受。树突状细胞(
2、dendritic cells, DCs)是由Steinman和Cohn在1973年首先发现，被认为是 以抗原递呈和启动T细胞活化为特征的微最细胞亚群。1982年，Xteinman引进DC系统的 概念,把滤泡状树突状细胞(fouicular dendritic cell, FDc)也包括在内。1996年，Goerde等 把单核细胞、巨噬细胞和DC归为一个系统.即门一卫细胞系。DC是指具有典型树突状形 态、膜表面高度表达主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex MHC)I类和II 类分了、能有效摄取、加T、提呈抗原并能显著刺激初始型T淋巴细胞增殖的一
3、类细胞。 未成熟的DC具有较强的摄取加工抗原及迁移能力，成熟DC能有效的激活初始型T细胞, 处于启动、调控、并维持免疫应答的中心环节，它们是机体免疫系统的控制者，在调控 机体的免疫应答、抗肿瘤、抗感染、白少免疫及移植免疫中起着重要作用，特别在抗肿瘤 免疫中具有其他APC所不能相比的作用。1 DC的生物学特性DC是已知最重要的APC,能摄取各类抗原，表达丰富的MHC分了、共刺激分了、黏 附分了，分泌能主导初始型T淋巴细胞生成Thl型免疫应答的细胞因了一 IL-12,在体 内、体外都能诱导特异性细胞毒性T淋巴细胞(CTL)的生成。1.1 DC的起源及分类来源于骨髓内的CD34+多向性造血干细胞。由
4、它分化而成的树突状细胞前体进入外周 血发冇为未成熟树突状细胞，再随血流迁移到除脑以外的非淋巴组织，如位于皮肤表皮的 郎格汉斯细胞和分布在真皮、心、肝、肺、肾、气管、肠道等大多数器官的问质树突状细 胞。受到抗原刺激后，这些细胞再由非淋巴组织迁移到外周淋巴器官一脾、淋巴结的T细 胞区，发冇为成熟树突状细胞，将抗原呈递给T细胞，刺激特异性细胞毒T细胞的产生。 来源于淋巴组织内的DC,市胸腺中分离的前体细胞发冇而来，表达低水平CD34,无其他 T细胞标志，主要分布于胸腺髓质的脾T细胞居留区。目前对这类DC的研究不多，可能 与白身及外来抗原的免疫耐受有关。1.2 DC的分化与发育正常情况下，绝大多数体内
5、的DC以一种未成熟的状态存在(如分布于表皮中的朗格罕氏 细胞)。其表达低水平的协同刺激分了(CD80、CD86. CD40、CD56等)和黏附分了，不能 激活T细胞产生免疫应答，但这种未成熟的DC却具有捕获和加工抗原的装置(巨噬细胞甘 嘉糖受体和FcR等)，可分别通过吞噬作用、巨胞饮作用和受体介导的内吞饮作用摄取抗原。 目前认为外周血存在骨髓来源的DC前体细胞，前体细胞进入外周血后再进一步分化成熟。 DC的成熟过程与移行过稈是同时发生的。未成熟的DC在局部摄取外来抗原、并处理抗原, 然麻携带抗原通过淋巴和血液迁移到淋巴纟R织的T细胞富含区，成为成熟的DC,其MHC 分子、协同刺激分了和黏附分了
6、(ICAM 1 / CD54、LFA 1 / CDIla、LFA 3 / CD58 等)的表达显著提高。并分泌多种淋巴样趋化因子和细胞因子(IL 一 12和IL 一 15等)，有 效地激活初始T细胞，但此时DC不再具有吞噬活性。总Z, DC在迁移成熟过程中显著的 变化主要表现在：细胞门身的逐渐成熟，摄取抗原的能力逐渐下降，而提呈抗原的能力逐 渐增强。1.3 DC的体外诱导及扩增DC在组织中分布广，但含量极少，生理情况下半衰期为数天到几周。因此，建立成熟 的DC体外培养技术秋得足够数量的的有功能的DC就显得非常重要。树突状细胞的来源 主要有骨髓、外周血和脐带血3个途径。其中外周血取材简单方便，是
7、目前获得树突状细 胞的较好的途径。树突状细胞的纯化方法主要有物理方法和免疫方法两大类。物理方法乂 包括两类：即根据不同细胞的粘附能力和比重大小，来分离树突状细胞；免疫法包括panning 法、免疫磁珠法和流式细胞仪分选3种。但是物理法的缺点是纯度不高。免疫法虽然纯度 较高，数最却很少。Steinman首先于1992年建立了用GM-CSF加TNF-a从小鼠骨髓中大 规模培养制备DC的方法。此后很快成功地川GM-CSF加TNTNF-a从CD34亠造血干细胞中 扩增到大量的DC,使DC的研究获得突飞猛进的发展90 1994年，Romani等问建立了应 用GM-CSF和IL4从人外周血大规模培养制备D
8、C的方法，使人源DC的研究得到了迅速 的发展。此后人们又建立并完善了多种培养扩增DC的方法，这使得对DC的研究得以进 一步深入。但Thurnher等发现，这种单核细胞来源的树突状细胞在迁移功能、诱导NK细 胞活化或II型T辅助细胞分化等方面有缺陷。原因可能是该培养体系中的IL 一 4导致的树 突状细胞生化特性缺陷。IL 一 4能抑制磷脂酶A ,此酶能从膜磷脂中释放花生四烯酸而促 进血小板活化因了的合成。因此，单核细胞来源的树突状细胞不能合成血小板活化因了及 统称为类花生酸类物质的花生四烯酸衍生物，如前列腺素、白三烯和脂毒素。而类花生酸 类物质和血小板活化因了在白细胞迁移、活化NK细胞及II型辅
9、助细胞分化等方面具有重 要作用。Cory等在研究影响干细胞发冇的细胞外信号的过程中发现，当去除未成熟B细 胞内一个关键的基因转录因了 Pax5,并置于不同的培养体系内，这种细胞就会转化成不同 的细胞，如树突状细胞或巨噬细胞卩可能为获得树突状细胞提供另一途径。2 DC对抗原的处理和呈递功能DC的功能与DC的来源和发育所处的阶段有着密切的关系，未成熟的DC能摄取抗 原，而成熟的DC则能提呈抗原，并活化初始T细胞。早期研究认为DC只具有吞饮能力， 而不具有吞噬颗粒性抗原能力。目前研究认为DC摄取抗原的方式主要有：巨胞饮、受体 介导的内吞、吞噬三种。DC将抗原加丁处理并降解成多肽片段，与MHC分子结合
10、为抗原 肽一 MHC复合物后，转移至细胞表面，与T细胞表面的抗原识别受体(TCR)结合为TCR 一抗原肽一 MHC复合体。T细胞又通过CD4、CD8分别识别DC表血的MHCI类分了、 MHC II类分了，从而使CD4一的Thl和CD8+的CTL活化。3 DC与肿瘤、移植免疫的关系3.1 DC与肿瘤 肿瘤细胞低表达或不表达MHC分子及共刺激分子，某些肿瘤细胞还能分 泌产生细胞因了抑制肿瘤患者体内的DC的成熟及机体的免疫功能，使肿瘤细胞逃脱机体 的免疫监视而无限生长叫DC作为重要的APC,与肿瘤的发生、发展、预后密切相关， 研究己证明：肿瘤组织中DC浸润越多，则预后越好。成熟的DC由于能高水平表达
11、MHCI 类和II类分了，而MHC分了可与其捕获加工的肿瘤抗原肽结合，形成抗原肽一 MHC分了 复合物，同时还提供高水平的B71、B7_2、CD40分了，因而可充分激活T细胞.启动 T MHCI类限制性CTL反应和MHCI类限制性CD4 Thl反应。此外，DC与T细胞结 合后，分泌大量IL-12,主导了 CD4Thl型的免疫应答，利于肿瘤病灶的清除；DC还可 分泌趋化因子和细胞因子，专一性趋化初始型T细胞，促进T细胞在肿瘤部位的聚集，增 强对T细胞的激发。3.2 DC与免疫耐受DC诱导免疫耐受的机制可包括以下几个方面：介导T细胞凋亡, 抗原特异性T细胞克隆的凋亡是免疫系统对特异性抗原耐受的一个
12、重要机制。DC摄取抗原 后，可将该抗原提呈给特异性的T细胞克隆，并诱导其凋亡。有研究表明DC诱导的凋亡 可能由Fas/Fasl介导，而协同刺激通路CD28/B7可能在其中发挥重要作用。实验表明， CD28/B7通路的激活可能有抑制T细胞凋亡的作丿IJ。而DC由于不能提供CD28/B7通路 信号，可能导致Fas/Fasl介导的T细胞凋亡。最近还有研究表明,Fas/Fasl不是诱导T细胞 凋亡的唯一通路,可能参加的其它受体配体系统还有TNF-a /TNFR系统和TNF相关的致凋 亡配体(TRAHJDR4 )等鮒习；诱导T细胞无能,T细胞的无能状态是指抗原特异性T细胞 对DC提呈的抗原呈低反应性。特
13、征是分泌白细胞介素2 (IL-2 )较少，增殖率低等，由于 不能行使效W者的作用，以致机体免疫系统对该抗原不能产生有效的免疫应答。DC除了 由于缺乏协同刺激分了的表达诱导无能外，还可通过上调抑制性协同刺激分了的表达来抑 制T细胞活性。分泌抑制性细胞因了参与免疫耐受，细胞因了在免疫应答过稈中起着非常 重要的作用，而DC作为细胞因了的一个重要来源，其分泌模式对免疫应答的发生和发展 起着关键作用。诱导产生调节性T细胞,调节性T细胞是一类具有免疫抑制功能，专职对免 疫应答进行调控的T细胞亚群，近年的研究表明调节性T细胞与a身耐受、移植物耐受和 肿瘤逃逸有着密切的关系。多项研究证实DC与调节性T细胞Z间
14、的关系非常密切，DC可 诱导产生抗原特异性的调节性T细胞。DC还可以通过诱导出抗原特异性的调节性T细胞, 下调免疫系统对抗原的应答.诱导免疫偏离，目前人量临床和实验证据表明辅助性T细胞1(Helper T Lymphocyte 1, Thl )反应常介导免疫排斥反应,而辅助性T细胞2 (Helper T Lymphocyte 2, Th2)反应则常与免疫耐受相关，近年研究发现DC是调控ThO细胞分化成 Thl或Th2细胞的重要因素。活化的Th可继续分化成Thl或Th2细胞，分别诱导Thl或 Th2反应，DC通过诱导Th2反丿应使机体对移植物或外来抗原发生耐受，DC诱导产生免疫 耐受的过程可能是
15、以上多种机制综合作用的结果。4结语DC作为传递抗原工具的能力以及激活免疫应答的功能已被研究并试用于人类肿瘤及 其他一些疾病的预防和治疗。可通过提高DC在体内提呈抗原的效率。或者通过激发特定 的DC亚群，以激发特定的偏向性免疫应答来达到此种目的。如何利用DC的这些功能来 改善动物健康，以减少由于疾病带来的经济损失，是兽医学界面临的重大课题。但我们相 信随肴生物技术和其他技术的不断发展，在不远的将来，无论是DC的相关理论，还是在 临床上应用必将产生重大突破，为人类带来可喜的成果。参考文献1 Gocrdt S, Kodclja V, Schmuth M, ct al. Clin Exp Immuno
16、l, 1996; 105: 1-92 陈慰峰.医学免疫学M.北京.人民卫生出版社,20013 Hart DN, Dendritic cells: unique leukocyte populations which control the primary immune responseJ. Blood 1997, 90(9):3245-3287.4 Banchcrcau J, Steinman RM. Dcnritic cells and the control of immunityfJ. Nature, 1998 392(6673):245-252.5 Bancherau J, Steinman RM. Dendritic cells and The Control of ImmunityJ. Nature, 1998, 392:245 254
