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1、医用药理学基础医用药理学基础主讲主讲: 周俊俊周俊俊主校药学院主校药学院 435室室Tel: 0411-86110412Email: zhoujun_第第18章章 解热镇痛抗炎药解热镇痛抗炎药Antipyretic-analgesic and anti-inflammatory drugs要求：要求：掌握掌握阿司匹林阿司匹林药理作用、应用及主要不良反应。药理作用、应用及主要不良反应。熟悉熟悉对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚、保泰松的药理作用、应用及主要不、保泰松的药理作用、应用及主要不良反应。良反应。了解了解其他有机酸类药物（其他有机酸类药物（布洛芬布洛芬）的作用特点、应用及）的作用特点、应用及不良反
2、应。不良反应。概念概念 解热镇痛抗炎药解热镇痛抗炎药是一类具有解热、镇痛，而且多数具有抗炎、是一类具有解热、镇痛，而且多数具有抗炎、抗风湿作用的药物。抗风湿作用的药物。 n非甾体抗炎药非甾体抗炎药（nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs） 由于其特殊抗炎作用，与糖皮质激素（甾体抗炎药）区别由于其特殊抗炎作用，与糖皮质激素（甾体抗炎药）区别n前列腺素抑制药前列腺素抑制药n阿司匹林类药阿司匹林类药氢化可的松氢化可的松甾体的一般结构甾体的一般结构阿司匹林阿司匹林药物发展史药物发展史1828年：从年：从柳树皮柳树皮中提取出中提取出水杨苷水杨苷，水解后为
3、水杨酸和葡萄糖，水解后为水杨酸和葡萄糖1853年：用水杨酸和醋酐合成年：用水杨酸和醋酐合成乙酰水杨酸乙酰水杨酸1899年：年：拜耳（拜耳（Bayer） 药厂合成药厂合成阿司匹林阿司匹林（乙酰水杨酸），（乙酰水杨酸）， 开创了开创了NSAIDs发展的先河发展的先河 20世纪世纪50年代：合成了吡唑酮类（保泰松）年代：合成了吡唑酮类（保泰松）20世纪世纪60年代：合成了吲哚乙酸类（吲哚美辛）年代：合成了吲哚乙酸类（吲哚美辛）20世纪世纪70年代：合成了丙酸类（布洛芬）、苯乙酸类等年代：合成了丙酸类（布洛芬）、苯乙酸类等NSAIDs作用机制作用机制花生四烯酸代谢途径及主要代谢物生物活性和药物作用环节
4、花生四烯酸代谢途径及主要代谢物生物活性和药物作用环节coxloxPLA2LTs5-HPETEl抑制体抑制体内内环氧酶环氧酶（COX）PG合成酶合成酶的生物活性，使的生物活性，使PG的合成减少，发挥解热镇痛抗炎作用。的合成减少，发挥解热镇痛抗炎作用。lCOX有有2个同工酶：个同工酶：NSAIDs作用机制作用机制解热镇痛解热镇痛抗炎抗炎不良反应不良反应镇痛作用镇痛作用一、解热镇痛抗炎药共同作用特点一、解热镇痛抗炎药共同作用特点抗炎、抗风湿作用抗炎、抗风湿作用解热作用解热作用373638战栗战栗肌紧张肌紧张肌肉运动肌肉运动内分泌腺活动内分泌腺活动基础代谢基础代谢糖类糖类蛋白蛋白脂类脂类不感蒸发不感蒸
5、发出汗出汗皮肤血流皮肤血流换衣着换衣着环境条件环境条件传导传导辐射辐射3935产热产热散热散热下丘脑的体温调节中枢（有冷敏神经原和热敏神经原）感受温度的刺激，下丘脑的体温调节中枢（有冷敏神经原和热敏神经原）感受温度的刺激，调节产热过程和散热过程，维持体温的恒定。调节产热过程和散热过程，维持体温的恒定。解热作用解热作用正常体温调节正常体温调节下丘脑下丘脑解热作用解热作用 外源性致热源（病原体及其毒素）外源性致热源（病原体及其毒素） 进入机体进入机体 刺激中性粒细胞产生、释放内热原刺激中性粒细胞产生、释放内热原 (IL-1、 IL-6、TNF等等) 进入中枢进入中枢 内热原作用于下丘脑前部内热原作
6、用于下丘脑前部 COX-2 前列腺素前列腺素(PG)合成与释放合成与释放 PG作用于体温调节中枢作用于体温调节中枢, 使使体温调定点体温调定点上调至上调至37以上以上 产热产热 散热散热 体温体温发热及发热及NSAIDs解热机制解热机制 NSAIDsPG合成减少合成减少体温调定点体温调定点恢复至正常恢复至正常散热散热 产热产热体温降至正常体温降至正常（）实验证明，将微量实验证明，将微量PG尤其是尤其是PGE2注入动物脑室内，动物注入动物脑室内，动物也会发热；我们对其使用也会发热；我们对其使用NSAIDs，动物的体温会降至，动物的体温会降至正常么？为什么？正常么？为什么？1.降低发热者体温，对正
7、常体温无影响。降低发热者体温，对正常体温无影响。2.解热机制解热机制是抑制下丘脑体温调节中枢环氧酶是抑制下丘脑体温调节中枢环氧酶(COX，前列，前列腺素合成酶腺素合成酶)活性，从而抑制前列腺素活性，从而抑制前列腺素(PG)的合成。的合成。 3.与抗精神病药与抗精神病药氯丙嗪氯丙嗪区别：区别：NSAIDs解热特点解热特点解热作用解热作用NSAIDs氯丙嗪氯丙嗪作用作用机制机制抑制抑制(或减少或减少)PGs的合成与释放，的合成与释放，体温调定点恢复至正常，体温调定点恢复至正常，散热散热产热产热。直接抑制下丘脑体温调节中枢直接抑制下丘脑体温调节中枢使使其调节功能减弱，随外界温度变其调节功能减弱，随外
8、界温度变化而调节体温。化而调节体温。作用作用仅降低发热者体温，仅降低发热者体温，对正常体温无影响。对正常体温无影响。配合物理降温，配合物理降温，不仅不仅可降低发热者体温，可降低发热者体温，也也可使正常体温降到正常以下。可使正常体温降到正常以下。用途用途用于各种发热。用于各种发热。用于低温麻醉、人工冬眠用于低温麻醉、人工冬眠不良不良反应反应胃肠道反应等，如恶心、呕吐、胃肠道反应等，如恶心、呕吐、腹泻、胃溃疡腹泻、胃溃疡锥体外系统反应等，如药源性帕锥体外系统反应等，如药源性帕金森综合症金森综合症NSAIDs与氯丙嗪对体温的作用区别与氯丙嗪对体温的作用区别“非典非典”治疗方案治疗方案氧疗：低氧血症氧
9、疗：低氧血症支持对症治疗：支持对症治疗：糖皮质激素、抗感染药物、增强免疫功能的糖皮质激素、抗感染药物、增强免疫功能的药物、中药辅助治疗药物、中药辅助治疗发热超过发热超过38.5者，可使用解热镇痛药。者，可使用解热镇痛药。高热者给予物理降高热者给予物理降温。温。儿童忌用阿司匹林，因该药有可能引起儿童忌用阿司匹林，因该药有可能引起Reye综合征。综合征。纪念人类战胜纪念人类战胜“非典非典”中度镇痛中度镇痛 严重剧痛及内脏绞痛无效严重剧痛及内脏绞痛无效 慢性钝痛如牙、头、神经、肌肉、月经痛等有良效慢性钝痛如牙、头、神经、肌肉、月经痛等有良效无药物依赖性，无药物依赖性，无成瘾性无成瘾性, ,无呼吸抑制
10、作用无呼吸抑制作用部位主要在部位主要在外周外周，抑制，抑制PG合成和释放合成和释放镇痛作用镇痛作用疼痛及疼痛及NSAIDs镇痛机制镇痛机制 组织损伤组织损伤、炎症或、炎症或过过敏敏 致痛化学物致痛化学物质质生成、生成、释释放放 组织组织胺、胺、缓缓激激肽肽 PG （PGE1、PGE2、PGF2a a） 致痛致痛 痛痛觉觉感受器感受器 疼痛疼痛痛痛觉觉增敏增敏致痛致痛（） NSAIDs镇痛作用镇痛作用NSAIDsNSAIDs协同作用协同作用协同作用协同作用（）组织胺、缓激肽、组织胺、缓激肽、组织胺、缓激肽、组织胺、缓激肽、5-HT5-HT等释放等释放等释放等释放 PG PG合成合成合成合成 非特
11、异性致炎物质和抗原非特异性致炎物质和抗原非特异性致炎物质和抗原非特异性致炎物质和抗原扩张血管、毛细血管通透性扩张血管、毛细血管通透性扩张血管、毛细血管通透性扩张血管、毛细血管通透性 致痛、致痛、致痛、致痛、痛觉增敏痛觉增敏痛觉增敏痛觉增敏 炎症炎症炎症炎症 （红、肿、热、痛（红、肿、热、痛（红、肿、热、痛（红、肿、热、痛 ）抗炎、抗风湿作用抗炎、抗风湿作用 NSAIDs（除苯胺类）（除苯胺类）具有抗炎、抗风湿作用，对控制风湿性和类具有抗炎、抗风湿作用，对控制风湿性和类风湿性关节炎的症状有肯定的疗效，风湿性关节炎的症状有肯定的疗效，首选首选。 炎症及炎症及NSAIDs机制机制非选择性环氧酶抑制剂
12、非选择性环氧酶抑制剂 常用药物：常用药物：水杨酸类（阿司匹林）、苯胺类（对乙酰氨基酚）、水杨酸类（阿司匹林）、苯胺类（对乙酰氨基酚）、吡唑酮类（保泰松）、其他有机酸类（吲哚美辛）吡唑酮类（保泰松）、其他有机酸类（吲哚美辛）选择性环氧酶选择性环氧酶-2抑制剂抑制剂 常用药物：塞来昔布、罗非昔布、尼美舒利等。常用药物：塞来昔布、罗非昔布、尼美舒利等。二、常用药物分类二、常用药物分类阿司匹林阿司匹林 (aspirin)，又称乙酰水杨酸，又称乙酰水杨酸【体内过程体内过程】p.o.吸收快，吸收快，1-2 h达峰，迅速水解为达峰，迅速水解为水杨酸。水杨酸。分布广分布广：可进入关节腔、脑脊液、胎盘。：可进入
13、关节腔、脑脊液、胎盘。血浆蛋白结合率高（血浆蛋白结合率高（80%-90%）。）。肝脏代谢，肝脏代谢，肝脏代谢水杨酸的能力有限肝脏代谢水杨酸的能力有限。 小剂量小剂量(1g)，零级动力学消除，零级动力学消除，t1/2 15-30h。肾脏排泄，肾脏排泄，碱化尿液，排除增加碱化尿液，排除增加 碱性尿中可排泄碱性尿中可排泄85%，在，在酸性尿中仅排泄酸性尿中仅排泄5%）。）。三、水杨酸类（三、水杨酸类（salicylates)1解热、镇痛及抗风湿解热、镇痛及抗风湿 l常用剂量（常用剂量（0.5 g）解热、镇痛解热、镇痛 用于头痛、牙痛、肌肉痛、神经痛、关节痛、痛经及感冒发热等。用于头痛、牙痛、肌肉痛、
14、神经痛、关节痛、痛经及感冒发热等。l 大剂量（大剂量（3-5 g）抗风湿抗风湿 类风湿性关节炎类风湿性关节炎首选药首选药。急性风湿热治疗和鉴别诊断。急性风湿热治疗和鉴别诊断。【药理作用及应用药理作用及应用】Aspirin2影响血栓形成影响血栓形成小剂量小剂量（50-100mg/日）日）防止防止血栓形成血栓形成机制：小剂量抑制机制：小剂量抑制血小板血小板中的环氧酶，使中的环氧酶，使TXA2的合成减少，抑制的合成减少，抑制 血小板聚集，阻止血栓形成。血小板聚集，阻止血栓形成。应用：预防心梗，脑血栓，缺血性心脏病的发作；应用：预防心梗，脑血栓，缺血性心脏病的发作； 降低脑缺血中风的发生率，死亡率；降
15、低脑缺血中风的发生率，死亡率；大剂量大剂量(100-200mg)促进促进血栓形成血栓形成 机制：抑制机制：抑制血管壁血管壁内皮细胞的环氧酶，内皮细胞的环氧酶， 使使PGI2的生成减少，使其的生成减少，使其 抑制血小板聚集的作用减弱，促进血栓的形成。抑制血小板聚集的作用减弱，促进血栓的形成。【药理作用及应用药理作用及应用】Aspirin1. 胃肠道反应胃肠道反应l 最常见，口服直接刺激胃粘膜引起上腹不适，恶心、呕吐。最常见，口服直接刺激胃粘膜引起上腹不适，恶心、呕吐。 对策：对策：饭后服用、同服抗酸药、或选用肠溶片。饭后服用、同服抗酸药、或选用肠溶片。l 抗风湿剂量（高浓度）可刺激延脑催吐化学感
16、受区（抗风湿剂量（高浓度）可刺激延脑催吐化学感受区（CTZ） 致恶心、呕吐。致恶心、呕吐。l PGs对胃粘膜有保护作用，抑制对胃粘膜有保护作用，抑制PGs合成可诱发溃疡病，合成可诱发溃疡病， 故溃疡病患者禁用。故溃疡病患者禁用。【不良反应不良反应】- Aspirin正常胃粘膜正常胃粘膜胃粘膜溃疡胃粘膜溃疡 2. 凝血障碍凝血障碍 治疗量：抑制血小板聚集，出血时间延长。治疗量：抑制血小板聚集，出血时间延长。 大剂量、长期：抑制凝血酶原形成，大剂量、长期：抑制凝血酶原形成， 加重出血（加重出血（Vit k对抗对抗）。）。 注意：凝血功能障碍者禁用，术前停用注意：凝血功能障碍者禁用，术前停用【不良反应不良反应】-Aspirin3. 过敏反应过敏反应l 少数出现荨麻疹，血管神经性水肿、过敏性休克。少数出现荨麻疹，血管神经性水肿、过敏性休克。l 哮喘患者易出现哮喘患者易出现“阿司匹林哮喘阿司匹林哮喘” 。 原因：原因：抑制抑制cox途径，使途径，使lox途径加强，途径加强，LTs生成过多。生成过多。 治疗：治疗：肾上腺素无效。用抗组胺药、糖皮质激素治疗。肾上腺素无效。用抗组胺药、糖皮质激素治疗。
