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1、盐酸厄洛替尼片Erlotinib英文名称:Erlotinib Hydrochloride Tablets【成分】本品主要成份为盐酸厄洛替尼，化学名称：N-（3-乙快苯基）-6, 7-双（2-甲氧乙氧基）-4H奎琳胺盐酸盐【性状】本品为薄膜包衣片，除去包衣后显白色。【适应症】厄洛替尼单药适用于既往接受过至少一个化疗方案失败后的局部晚期或转移的非小细 胞肺癌（NSCLC）O两项多中心、随机、抚慰剂对照的巾期试验中，结果显示厄洛替尼联合含粕化疗方案（卡 祐+紫杉醇；或者吉西他滨+顺箱）作为局部晚期或转移的NSCLC患者一线治疗，相对单用 含粕化疗未增加临床获益，因此不推荐用于上述情况的一线治疗。厄洛
2、替尼单药可用于经4个周期以箱类为基础的一线化疗后处于疾病稳定的局部晚期 或转移的非小细胞肺癌患者的维持治疗。该适应症是基于一项随机、双盲、抚慰剂对照研究 （BO18192）结果见【临床试验】。目前尚未获得比拟一线化疗后未进展和进展后使用厄 洛替尼治疗的临床研究数据。本品用于EGFR突变人群一线治疗的临床研究正在进行中。建议经治医生根据本品和同 类药物研究进展以及患者自身状况综合考虑适宜的治疗选择。【规格】（1） 100 毫克，（2） 150 毫克【用法用量】本品必须在有此类药物使用经验的医生指导下使用。能的情况下，可以考虑使用其它无强效CYP3A4诱导活性的治疗药物。厄洛替尼预治疗或合用对典型
3、的CYP3A4底物咪达建仑和红霉素的清除率没有影响。 因此，与其他CYP3A4底物清除间的显著相互作用也不可能发生。咪达哇仑口服利用度似 乎降低了 24%,但这并非CYP3A4活性的影响所致。在另一项临床试验中，厄洛替尼与 CYP3A4/2C8底物紫杉醇合用，对其药代动力学无影响。因此与其它CYP3A4底物的清除可 能也无显著相互作用。厄洛替尼的溶解度与pH值相关。pH值升高时，厄洛替尼的溶解度降低。改变上消化 道pH值的药物可能会改变厄洛替尼的溶解度，进而影响其生物利用度。厄洛替尼与质子泵 抑制剂奥美拉摩合用,厄洛替尼的AUC和Cmax分别降低了 46%和61%o Tmax或半衰期 无变化。
4、厄洛替尼与300mg H2受体阻断药雷尼替丁合用时，厄洛替尼的AUC和Cmax分 别降低33%和54%。因此，可能的情况下应当防止厄洛替尼与减少胃酸产生的药物合用。在 与这些药物合用时增加厄洛替尼的剂量不太可能补偿暴露量的减少。然而，厄洛替尼与雷尼 替丁间隔给药时（雷尼替丁 150mg每日两次，给药前2小时或给药后10小时给予厄洛替 尼），厄洛替尼的AUC和Cmax分别只减少15%和17%。如果患者需要接受此类药物治疗, H2受体阻断药如雷尼替丁应当考虑并采取间隔给药。须在H2受体阻断药给药前2小时或 给药后10小时给予厄洛替尼。厄洛替尼为P-糖蛋白活性底物转运体的底物,与Pgp抑制剂（如环胞
5、菌素和维拉帕米） 合用可能会改变厄洛替尼的分布和/或消除，目前尚不清楚该相互作用结果对毒性（如CNS） 的影响，所以在此情况下应慎用。厄洛替尼会增加粕浓度。在一项临床研究中，厄洛替尼与卡柏和紫杉醇合并用药使总箱 AUC0-48增加了 10.6%。虽然该差异具有统计学显著意义，但认为该差异程度不具有临床相 关性。在临床实践中，可能还存在一些其它导致卡箱暴露量增加的共同因素，如肾损伤。卡 祐和紫杉醇对厄洛替尼的药代动力学无显著影响。卡培他滨可能会增加厄洛替尼的浓度。厄洛替尼与卡培他滨合用时，与另外一项厄洛替 尼单药研究中的数据相比，厄洛替尼AUC出现统计学显著增加，Cmax值也出现临界意义 的增加
6、。厄洛替尼对卡培他滨的药代动力学无显著影响。本品与他汀类药物合用可能增加他汀类药物引起的肌病包括罕见的横纹肌溶解症的发 生率。吸烟会诱导CYP1A1和CYP1A2,导致厄洛替尼暴露量减少50-60%,建议吸烟者 戒烟（见【用法用量】和【药代动力学】特殊人群）。【药物过量】健康受试者中单次口服剂量lOOOmg和癌症患者单次口服1600mg能够耐受。健康受 试者每天两次200mg剂量仅数天的耐受性很差。根据这些试验的资料，超过每天150mg的 推荐剂量时可能发生不能接受的严重不良事件（如腹泻、皮疹和肝脏转氨酶升高，见【用法 用量】）。怀疑过量时应停止厄洛替尼和给予对症治疗。【药理毒理】药理作用：厄
7、洛替尼是表皮生长因子受体（EGFR） /人表皮生长因子受体I （也称为HER1）的酪氨 酸激酶抑制剂。厄洛替尼可有效抑制细胞内的EGFR磷酸化，EGFR通常表达于正常细胞和 肿瘤细胞的外表。在非临床试验模型中，EFGF磷酸化的抑制可引起细胞生长停滞和/或细胞 死亡。毒理研究：慢性毒性实验研究显示，至少在一种动物种属中出现了角膜病变（萎缩，溃疡），皮肤 病变（滤泡变性、炎症、红肿和脱毛），卵巢萎缩，肝组织坏死，肾乳头坏死和肾小管扩张， 和胃肠道反响（延迟胃排空和腹泻）。红细胞参数下降，白细胞参数（主要为嗜中性粒细胞） 增加。出现了用药相关的ALT、AST和胆红素升高。上述反响均发生在临床的药物暴
8、露水平 之下。厄洛替尼在UV照射下有轻微光毒性。在一系列体外实验（细菌突变、人淋巴细胞染色 体畸变和哺乳细胞突变）和体内小鼠骨髓微核实验中分析了厄洛替尼的遗传毒性，结果未发 现有遗传毒性。根据厄洛替尼的作用模式认为它具有潜在的致癌性。在临床前研究中没有观察到潜在致 癌性的证据。在遗传毒性研究中，厄洛替尼既无遗传毒性，也无致畸变作用。已经开始在大 鼠和小鼠中开展长期致癌性研究，6个月的慢性毒性研究中尚未观察到癌前增生性病变。生殖毒性试验结果显示出现了生殖发育毒性（如大鼠的胚胎毒性、胚胎再吸收和家兔的 胎仔毒性；大鼠胎仔生长减缓和存活下降），但未见致畸性和对生育力有影响。这些反响均 发生在临床治疗
9、的有关浓度。当家兔厄洛替尼血浆药物浓度到达大约人的血浆浓度（每日150mg的AUC） 3倍时可 以出现母体毒性导致胚胎/胎儿死亡和流产。器官形成期间给药血浆药物浓度到达大约人的 血浆浓度（根据AUC）时在家兔和大鼠中不会增加胚胎/胎儿死亡和流产。但是雌性大鼠在 交配前到妊娠第一周接受30mg/m2/d到60mg/m2/d的厄洛替尼（根据mg/m2计算相当 于临床剂量的倍）可以引起早期吸收而导致成活胎儿数量下降。【药代动力学】尚缺乏在中国人中进行药代动力学研究的数据。以下资料来自国外临床研究。吸收和分布厄洛替尼口服150mg剂量时厄洛替尼的生物利用度大约为60%,用药后4小时到达血 浆峰浓度。食
10、物可显著提高生物利用度，到达几乎100%。吸收后大约93%厄洛替尼与白蛋白 和cd酸性糖蛋白（AAG）结合。厄洛替尼的表观分布容积为232升。一项研究考察了厄洛 替尼在人体肿瘤组织中的分布情况，4名患者（3例NSCLC1例喉癌）接受厄洛替尼150 mg每天一次口服，在治疗第9天手术切除肿瘤样本显示肿瘤组织中厄洛替尼浓度平均为 1,185 ng/g组织。相当于稳态峰浓度的63% （5-161 %）的总体平均值。肿瘤组织中主要活 性代谢物平均浓度为160 ng/g组织，相当于稳态血浆峰浓度的113% （88-130%）的总体平 均值。血浆蛋白结合近95虬 厄洛替尼与血清肌酊和alpha-1酸性糖蛋
11、白（AAG）结合。代谢和清除体外细胞色素酶P450分析说明厄洛替尼主要通过CYP3A4代谢，少量通过CYP1A2和 肝外同工酶CYP1A1代谢。肝外代谢包括小肠内CYP3A4代谢、肺内CYP1A1代谢以及肿 瘤组织内1B1代谢，可能对厄洛替尼的代谢清除有一定作用。已经证实的3种代谢途径有：1）单侧链或双侧链的O-脱甲基化，再进一步氧化成竣 酸；2）乙快基的氧化，再进一步水解成芳香竣酸；3）苯乙快基的芳香环羟化。厄洛替尼两 个侧链中的任一个经。-脱甲基后产生了主要代谢产物OSI-420和OSI-413,在非临床体外 测定与体内肿瘤模型中，显示这两个代谢产物的效价与厄洛替尼相当，其在血浆中的水平
12、10 %的厄洛替尼，但药代动力学特征与厄洛替尼相似。口服100mg剂量后，可以回收到91%的药物，其中在粪便中为83% （原形药占给予剂 量1%）,尿液中为8% （原形药占给予剂量0.3%）。591例服用单剂厄洛替尼的人群药代动力学分析说明中位半衰期为36.2小时。因此达 到稳态血浆浓度需要7-8天。清除率与年龄之间无明显相关性。吸烟者厄洛替尼的清除率 增高24%o在291例NSCLC患者中进行了一项补充的群体药代动力学研究，厄洛替尼单药用于 维持治疗。分析结果说明，在此患者人群中影响厄洛替尼清除率的协变量与先前的单药药代 动力学分析结果相似，未发现新的协变量效应。另外一项204例接受厄洛替尼
13、+吉西他滨联合用药的胰腺癌患者的药代动力学分析结 果说明，胰腺癌试验中影响厄洛替尼清除率的因素与先前单药的药代动力学分析类似。没有 观察到新的影响因素。与吉西他滨联合用药对厄洛替尼的血浆清除率无影响。特殊人群群体药代动力学分析显示，预测的表观清除率与患者年龄、体重、性别和种族之间不存 在临床意义的关系。与厄洛替尼药代动力学相关的患者因素有血清总胆红素、AAG和当前 吸烟状况，血清总胆红素浓度和AAG浓度的增加与厄洛替尼清除率的下降有关，这些差异 的临床显著性尚不清楚。尚未对儿童和老年患者进行专门研究。肝功能异常患者厄洛替尼主要在肝脏清除。中度肝功能损伤患者(Child-Pugh分级7-9)与肝
14、功能正常 患者的厄洛替尼暴露量类似，包括原发性肝癌和肝转移患者。在中度肝功能不全(Child-Pugh 分级7-9)的实体瘤患者中，厄洛替尼AUC 0-t和Cmax的几何平均数分别为27000 ng.h/mL和805ng/mL,与之相比，在重度肝功能不全的患者(包括原发性肝癌或肝转移患 者)中，这两个值分别为29300 ng.h/mL和1090ng/mL。虽然在中度肝功能损害患者中Cmax 较低，且差异具有统计学意义，但不认为该差异具有临床显著意义。目前尚无有关重度肝功 能损伤对厄洛替尼药代动力学的影响的数据。在群体药代动力学分析中发现，总胆红素血清 浓度的增加与厄洛替尼清除率的速率变慢有关。
15、肾功能异常患者单剂给药后尿中分泌少于9%o在肾功能异常的患者中未进行临床试验。吸烟患者不吸烟和正在吸烟的健康志愿者的药代动力学研究显示吸烟会导致厄洛替尼清除增加、 暴露减少。一项在不吸烟和当前吸烟健康志愿者中进行的每日口服厄洛替尼150mg药代动 力学研究证实了这一点。非吸烟者Cmax几何平均数为1056 ng/mL,吸烟者为689 ng/mL, 吸烟者与非吸烟者的平均比值为65.2 %(95 % CI: 44.3-95.9, p=0.031)o非吸烟者AUCO-inf几 何平均数为18726 ng.h/mL,吸烟者为6718 ng*h/mL,吸烟者与非吸烟者的平均比值为 35.9%(95 %
16、 CI: 23.7-54.3, p 0.0001)。非吸烟者 C24h 几何平均数为 288 ng/mL,吸烟者为 34.8ng/mL,吸烟者与非吸烟者的平均比值为12.1 %(95 % CI: 4.82-30.2, p=0.0001)(吸烟组 和从不吸烟/既往吸烟组各16位受试者)。正在吸烟者暴露量的减少可能是由于对肺 CYP1A1和肝脏CYP1A2的诱导作用。关键III期NSCLC临床试验(BR.21)中，正在吸烟者的厄洛替尼稳态血浆谷浓度为0.65 |ag/mL (n=16),约为既往吸烟者或从不吸烟者的1或(1.28 ng/mL, n=108),厄洛替尼表 观血浆清除率增加24%。正在吸烟的NSCLC患者的I期剂量爬坡研究中，稳态药代动力学分析显示厄洛替尼从 150mg增加到最大耐受剂量300mg过程中，厄洛替尼暴露量随剂量成比例增加。300mg 剂量水平
