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1、第七章第七章 抗菌药和抗真菌药抗菌药和抗真菌药（Antimicrobial and Antifungal Agents）第一节第一节 喹诺酮类抗菌药喹诺酮类抗菌药（ Antimicrobial Quinolones ）喹诺酮类喹诺酮类(quinolones) 抗菌药物是一大类具有抗菌药物是一大类具有1，4-二氢二氢-4-氧代喹啉氧代喹啉-3-羧酸羧酸结构的化合物。也称结构的化合物。也称吡酮酸类（吡酮酸类（Pyridonecarboxylic Acids）药物）药物按化学结构分类按化学结构分类: 可分为可分为萘啶酸类萘啶酸类、噌啉羧噌啉羧酸类酸类、吡啶并嘧啶羧酸吡啶并嘧啶羧酸和和喹啉羧酸类喹啉羧
2、酸类四类。四类。 一、喹诺酮类药物的发展1962年发现年发现萘啶酸萘啶酸，开始该类药物的研究。，开始该类药物的研究。该类药物具有两个显著该类药物具有两个显著特点特点：1、抗菌谱广、毒性低，不易产生耐药，其抗菌作用可与第、抗菌谱广、毒性低，不易产生耐药，其抗菌作用可与第三、四代头孢菌素相比；三、四代头孢菌素相比；2、化学合成方法得到，比用发酵法制备抗生素来源容易，、化学合成方法得到，比用发酵法制备抗生素来源容易，价格低廉。价格低廉。该类药物的发展在世界范围受到重视，已合成的化合物该类药物的发展在世界范围受到重视，已合成的化合物超过十万个，至今已开发和正在开发的品种有超过十万个，至今已开发和正在开
3、发的品种有50多种，多种，已上市约已上市约20个。个。萘啶酸萘啶酸1. 第一代喹诺酮类药物第一代喹诺酮类药物特点：特点：抗菌谱窄（抗抗菌谱窄（抗G-），对），对G+和绿脓杆菌无和绿脓杆菌无效，作用时间短，毒性效，作用时间短，毒性大，易产生耐药大，易产生耐药2. 第二代喹诺酮类药物第二代喹诺酮类药物氟喹诺酮类氟喹诺酮类诺氟沙星诺氟沙星: 对对G+菌活性和菌活性和G-菌均有效，但组织分布浓度低，只用于尿路感染菌均有效，但组织分布浓度低，只用于尿路感染环丙沙星环丙沙星: 1987年在美国作为可用于除泌尿道外包括呼吸道等各种组织感染的年在美国作为可用于除泌尿道外包括呼吸道等各种组织感染的药物上市药物上
4、市氧氟沙星氧氟沙星:广泛用于各种感染的第二个药物广泛用于各种感染的第二个药物特点：特点：母核母核-喹啉酮喹啉酮-3-羧酸羧酸, 6-氟氟, 7-哌嗪基哌嗪基第二代喹诺酮类药物第二代喹诺酮类药物第二代喹诺酮类药物的显著特征是具有良好的抗革兰阳性第二代喹诺酮类药物的显著特征是具有良好的抗革兰阳性菌的活性，特别是具有较宽的抗菌谱。菌的活性，特别是具有较宽的抗菌谱。 药效学特征：药效学特征：具抗具抗G+与与G-菌活性，对支原体、军团菌及分技菌有效，药代动力学菌活性，对支原体、军团菌及分技菌有效，药代动力学特征有明显的改善。特征有明显的改善。结构特征：结构特征：6位氟，位氟，1、5、8位上取代基改变，位
5、上取代基改变，7位哌嗪基被其电子等排体替代位哌嗪基被其电子等排体替代3.3.3.3.第三代和第四代喹诺酮类药物第三代和第四代喹诺酮类药物第三代和第四代喹诺酮类药物第三代和第四代喹诺酮类药物第四代喹诺酮类药物第四代喹诺酮类药物二、二、作用机理作用机理(Mechanism of Action) 喹诺酮类抗菌药物通过喹诺酮类抗菌药物通过抑制细菌抑制细菌DNA螺旋酶螺旋酶(DNA gyrase)干干扰细菌扰细菌DNA的合成，导致细胞的死亡，起到抗菌作用。的合成，导致细胞的死亡，起到抗菌作用。 A) DNA 螺旋酶四聚体与螺旋酶四聚体与 DNA扭曲链扭曲链结合，结合，A亚基亚基(黑色黑色)被包裹在切断的
6、被包裹在切断的DNA链中链中(B)在在B亚基部分的构象发生改变，这亚基部分的构象发生改变，这 时在时在DNA中存在一个暂时双链切断中存在一个暂时双链切断(C) DNA片断通过此切口片断通过此切口 (D) DNA通过后，切口被封上通过后，切口被封上 DNA螺旋酶催化机制螺旋酶催化机制 三 、 构 效 关 系(Structure-activity Relationships)1.结构与活性结构与活性A环环是是抗抗菌菌活活性性所所必必需需的的。3位位的的羧羧基基和和4位位的的酮酮是是产产生生药药效效必必须须的的，被被其其他基团取代时活性减弱或消失；他基团取代时活性减弱或消失；B环可改变；环可改变；1
7、位位:N-取取代代基基对对抗抗菌菌活活性性贡贡献献很很大大。烷烷基基: 乙乙基基或或氟氟乙乙基基等等取取代代时时活活性性最最强强；脂脂环环烃烃: 环环丙丙基基取取代代为为最最佳佳，其其活活性性大大于于N-乙乙基基物物；芳芳烃烃: 2,4-二二氟氟苯苯基基和和4-羟羟基基苯苯基基为为佳佳，对对革革兰兰氏氏阴阴性菌的作用增强性菌的作用增强；2位位:引入取代基，其活性减弱或消失；引入取代基，其活性减弱或消失； 5位位: 以氨基取代活性最好，活性约增以氨基取代活性最好，活性约增强强2-16倍；倍；6位位: F的引入使药物与细菌的引入使药物与细菌DNA螺旋螺旋酶的结合力增大酶的结合力增大217倍倍;对细
8、菌细胞壁的对细菌细胞壁的穿透能力增加穿透能力增加170倍倍 ,其抗菌活性增加约其抗菌活性增加约30倍倍 。7位位: 引入取代基有利于增强抗菌活性，引入取代基有利于增强抗菌活性，以哌嗪基取代作用最好；以哌嗪基取代作用最好；8位位:以以F取代为好，其口服吸收良好；取代为好，其口服吸收良好；若甲基、甲氧基和乙基取代时，光毒性若甲基、甲氧基和乙基取代时，光毒性减少。若减少。若1位与位与8位间成环，产生的光学位间成环，产生的光学异构体的活性有明显的差异。异构体的活性有明显的差异。喹诺酮类药物结构和药物代谢之间的一般规律性喹诺酮类药物结构和药物代谢之间的一般规律性7位取代基的体积增大时，可以使其半衰期增加
9、；位取代基的体积增大时，可以使其半衰期增加；将将8位以氮取代时，使生物利用度提高。位以氮取代时，使生物利用度提高。1位大的取代基存在可使分布体积增加。位大的取代基存在可使分布体积增加。药物分子中存在的羧酸基团和碱性官能团使这些化药物分子中存在的羧酸基团和碱性官能团使这些化合物为两性化合物，其合物为两性化合物，其 pKa 68之间，这确保了这之间，这确保了这些化合物具有足够的穿过各种组织的脂溶性，在所些化合物具有足够的穿过各种组织的脂溶性，在所有的有的pH 范围内的分配系数在。范围内的分配系数在。喹诺酮类药物的常见喹诺酮类药物的常见毒性毒性3，4-位易和金属离子形成螯合物位易和金属离子形成螯合物
10、降低活性，使金属降低活性，使金属离子流失，副作用：缺钙、贫血、缺锌；离子流失，副作用：缺钙、贫血、缺锌； 8-位光毒性；位光毒性；药物相互作用药物相互作用少数药物有中枢渗透性、增加毒性、胃肠道反应和心脏毒性。少数药物有中枢渗透性、增加毒性、胃肠道反应和心脏毒性。典型药物典型药物抗菌活性比右旋体强抗菌活性比右旋体强8-128倍，比消旋体强倍，比消旋体强2倍；倍；水溶性好，是消旋体的水溶性好，是消旋体的8倍，更易制成注射剂；倍，更易制成注射剂；毒副作用小（副作用发生毒副作用小（副作用发生率率2.77%）。）。Synthesis of levofloxacin第二节第二节 磺胺类药物及抗菌增效剂磺胺
11、类药物及抗菌增效剂（Antibacterial Sulfonamides and Antibacterial Synerists）一、发展概述一、发展概述(Development History)磺胺类药物磺胺类药物(Sulfonamides)，又称为，又称为磺磺胺胺，是一类具有，是一类具有对对-氨基苯磺酰胺氨基苯磺酰胺结构的结构的合成抗菌药物。其主要作用是通过抑制合成抗菌药物。其主要作用是通过抑制细菌繁殖达到抗菌的目的，而不是直接细菌繁殖达到抗菌的目的，而不是直接杀灭细菌。是第一类人工合成的可用于杀灭细菌。是第一类人工合成的可用于局部和全身细菌感染的治疗药物，开创局部和全身细菌感染的治疗药物
12、，开创了化学治疗的新纪元。了化学治疗的新纪元。1932年发现年发现Prontosil生色基团、生色基团、生效基团生效基团DomagkDomagkn n体外实验无效体外实验无效体外实验无效体外实验无效19351935年发现年发现年发现年发现SulfanilamideSulfanilamide（SNSN）, ,确确确确定了其是这类化合物有效的基本结定了其是这类化合物有效的基本结定了其是这类化合物有效的基本结定了其是这类化合物有效的基本结构。构。构。构。到到到到19461946年共合成了年共合成了年共合成了年共合成了55005500余种磺胺类余种磺胺类余种磺胺类余种磺胺类化合物，其中有化合物，其中有
13、化合物，其中有化合物，其中有2020余种在临床上应余种在临床上应余种在临床上应余种在临床上应用。用。用。用。 磺胺磺胺磺胺磺胺 第一个时期：第一个时期：第一个时期：第一个时期： 1945194519451945年以前，这个时期的研究工作年以前，这个时期的研究工作年以前，这个时期的研究工作年以前，这个时期的研究工作主要着重于对磺胺结构以及取代基团对抗菌活性影主要着重于对磺胺结构以及取代基团对抗菌活性影主要着重于对磺胺结构以及取代基团对抗菌活性影主要着重于对磺胺结构以及取代基团对抗菌活性影响的研究。响的研究。响的研究。响的研究。第二个时期第二个时期第二个时期第二个时期：开始在：开始在：开始在：开始
14、在2020世纪世纪世纪世纪5050年代，目的是改善磺胺类药物的溶解度，减年代，目的是改善磺胺类药物的溶解度，减年代，目的是改善磺胺类药物的溶解度，减年代，目的是改善磺胺类药物的溶解度，减轻对肾脏的损害和降低副作用；发现一些口服吸收快、中效乃至长效的磺轻对肾脏的损害和降低副作用；发现一些口服吸收快、中效乃至长效的磺轻对肾脏的损害和降低副作用；发现一些口服吸收快、中效乃至长效的磺轻对肾脏的损害和降低副作用；发现一些口服吸收快、中效乃至长效的磺胺药物。胺药物。胺药物。胺药物。抗菌增效剂抗菌增效剂-二氢叶酸还原酶（二氢叶酸还原酶（DHFR）抑制剂）抑制剂 二氢叶酸还原酶抑制剂二氢叶酸还原酶抑制剂两性化
15、合物两性化合物典型药物典型药物三、磺胺类抗菌药物的作用机制三、磺胺类抗菌药物的作用机制Wood-Field学说学说叶酸的成分叶酸的成分磺胺类及磺胺类及TMP对细菌叶酸生物合成的干扰对细菌叶酸生物合成的干扰第三节第三节 抗真菌药物抗真菌药物（Antifungal Drugs）现状现状深部的真菌感染发病率上升深部的真菌感染发病率上升抗生素的滥用抗生素的滥用皮质激素的大量使用皮质激素的大量使用继发感染继发感染目前临床上使用的抗真菌药物按结构可分为目前临床上使用的抗真菌药物按结构可分为作用于真菌膜上麦角甾醇的药物；作用于真菌膜上麦角甾醇的药物；麦角甾醇生物合成抑制剂麦角甾醇生物合成抑制剂- -唑类抗真
16、菌药物；唑类抗真菌药物；麦角甾醇生物合成抑制剂麦角甾醇生物合成抑制剂- -烯丙基胺和鲨烯环氧化烯丙基胺和鲨烯环氧化酶抑制剂；酶抑制剂；不影响膜上麦角甾醇的药物。不影响膜上麦角甾醇的药物。多烯类抗生素多烯类抗生素一、作用于真菌膜上麦角甾醇的药物一、作用于真菌膜上麦角甾醇的药物两性霉素两性霉素B大环内酯；共轭七烯；大环内酯；共轭七烯； C19氨基糖苷；毒性大氨基糖苷；毒性大制霉菌素制霉菌素A1大环内酯；六烯；大环内酯；六烯； C19氨基糖苷；毒性大氨基糖苷；毒性大二、麦角甾醇生物合成抑制剂二、麦角甾醇生物合成抑制剂唑类唑类作用靶点作用靶点甾醇甾醇14-脱甲脱甲基酶基酶1、咪唑类、咪唑类结构特点：结构特点：1）乙醇取代物；）乙醇取代物；2）OH醚化；醚化；3）C-1手性，与芳环直接连接；手性，与芳环直接连接；4）C-2与咪唑环连接。与咪唑环连接。2、三氮唑类、三氮唑类口服，广谱，副作用小；口服，广谱，副作用小；蛋白结合率低，生物利用度高；蛋白结合率低，生物利用度高；透过中枢。透过中枢。1980年合成，广谱，作用强年合成，广谱，作用强唑类药物的构效关系 1、分子中的、分子中的氮唑环（咪唑或三氮
