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1、1 1 HLA I HLA I 类和类和HLA II HLA II 分分子的结构、组织分布。子的结构、组织分布。2 2 移植物抗宿主反应移植物抗宿主反应 3 3 胚胎干细胞胚胎干细胞4 4 免疫记忆免疫记忆 MHCMoleculeandTransplantationImmunology我国尿毒症患者约有我国尿毒症患者约有100万人，并以每万人，并以每年新增年新增12万人万人的速度递增。的速度递增。这么多患者中每年约有这么多患者中每年约有50万万人需要进人需要进行肾移植手术，而每年全国可供移植的肾源行肾移植手术，而每年全国可供移植的肾源仅有仅有40005000个。个。每年约有每年约有5%的尿毒症
2、患者在等待移植的尿毒症患者在等待移植的过程中死去。的过程中死去。MacrophagesIngestandDegradeantigensbacteriaLong pseudopodiaMacrophagesIngestandDegradeantigensAntigenicpeptide/classIIMHCMHC-IMHC-IITCRs组织相容性（移植）抗原组织相容性（移植）抗原 Histocompatibility (transplantation) antigens : 两个遗传不同的个体之间进两个遗传不同的个体之间进行移植（行移植（grafted）时，存在于组织或细胞上的决定排斥反）时，存
3、在于组织或细胞上的决定排斥反应（应（rejection）的抗原。）的抗原。主要组织相容性抗原主要组织相容性抗原 （Major histocompatibility (MHC) antigens）：能够引起急性移植排斥反应的同种异型抗原称为）：能够引起急性移植排斥反应的同种异型抗原称为主要组织相容性抗原，主要组织相容性抗原， 在排斥反应中是最重要的。在排斥反应中是最重要的。定义（定义（DEFINITIONS）:一一MHC(Majorhistocompatibility)主要组织相容性主要组织相容性复合体复合体（MHCcomplex）：单一染色体上）：单一染色体上编码编码MHC抗原的一组基因抗原的
4、一组基因（GroupofgenesonasinglechromosomeencodingtheMHCantigens）。）。人白细胞抗原人白细胞抗原HLA(humanleukocyteantigens)：人的：人的MHC抗原抗原（MHCantigensofman）首先上在白细胞表面首先上在白细胞表面检测到检测到(firstdetectedonleukocytes)。H-2抗原抗原（H-2antigens）：小鼠的）：小鼠的MHC抗原（抗原（MHCantigensofmouse）。）。1ThebasicstructureofMHCmoleculesPeptide-bindingregionTra
5、nsmembraneregionMHC-IMHC-II 23311 122 2 2m 122immunoglobulin-likeregionPeptide-bindingPeptide-bindingcleftcleft 1-domain 2-domain 3-domainN NC CMHC-I结构结构 MHC-Ia2a3a1b2mb2-microglubulin(1)ClassIMHC 链：链： 34kDa 链：链：29kDaCOOHCOOH 1 2 122NH2NH2(2)ClassIIMHCAntigen-binding cleft of dimeric class II molecu
6、le in top viewAntigen-binding cleft of dimeric class II molecule in top view2TheDetailedgenomicmapofMHCgenesofhumanTheMHC,locatedonchromosome6ofhumans,isnowknowntocontainnearly100genesandthecompleteDNAsequencesissequenced.antigens are expressed on cells and tissuesThreeregions:HLA-IHLA-IIHLA-IIIanti
7、gens are represented on proteins in serum and other body fluids (e.g.C4, C2, factor B, TNF). Antigens of classIII gene products have no role in graft rejection.ClassIIClassIIIClassIchromosome6ClassIIClassIIIClassI DP DQ DR C4B C4A B1 C2 HSP TNF B C A E F MIC G H GenomicmapofMHCgenesofhumanRegionIofH
8、LAgenesClassIIClassIIIClassI DP DQ DR C4B C4A B1 C2 HSP TNF B C A E F MIC G H Eachmajorlocuscodesforapolypeptide;thealpha-chainTheclassIgenecomplexcontainsthreemajorloci,B,CandAandotherundefinedminorloci.andassociateswithbeta-2microglobulin(beta-chain)(*15#). 23311 2 2mand is expressed on the cell s
9、urfaceClassIB C A E F MIC G H BAX 2ClassIB C A E F MIC G H FatherClassIB C A E F MIC G H motherGenotypeA1,A6,B5,B7MotherFatherPhenotypeA1A6B5B7ClassIIRINGDPDMLMP2LMP7DQDR B2 A2 B1 A1 A B TAP1 TAP2 B2 A2 B3 B1 A1 B* A The classII gene complex 至少含有至少含有3个基因座：个基因座： DP, DQ and DR;Eachoftheseloci编码编码 链和链和
10、 链，链，两条链组成一个两条链组成一个MHC-II分子分子The classII antigens are also 多态性多态性 122 122RegionIIofHLAgenes3cellulardistributionofMHCmoleculeMHC-IMHC-IIPeptide chain Peptide chain 2m MW （kDa）444431-3431-3426-2926-29MolecularFormula/2m（/）2 2Extracellularregion 1 1，22，3 3 22m 1 1，2211，22Peptidebindingregion 1/2 1/21
11、/11 /1CD4/CD8 bidingsite3322HLAcoding geneA，B，CDRA，DPA，DQA DRB，DPB，DQBcellulardistributionNearly all nucleated cellsMacrophage,DC, thymic epithelial cell, B cell and activated cellTablethecompositionandstructureofMHC-IandMHC-IIofhuman4ThefunctionoftheMHCmolecules(1)Processingandpresentationofprotein
12、antigensMHCmoleculeasthereceptorforantigenicpeptide TCRV AntigenicpeptideMHC-II T cellAPC(2)MHC:geneticsandroleintransplantationTCR对同种异型对同种异型MHC分子的直接识别分子的直接识别CTLCTLTh受者受者T细胞细胞供者细胞供者细胞5ProcessingandpresentationofproteinantigensEndogenousantigenpresentationpathwayExogenousantigenpresentationpathway二二
13、移植移植 ( Transplantation)EDonnallThomas1920-；JosephMurray1919-NobelPrizein1990ThehereditaryruleofHLAgenes1. 1. Haplotype(单倍型单倍型) )HLAcomplexisagroupofcloselylinkedgenes.AgroupofHLAgenesonasinglechromosomeiscalledhaplotype.A1A1A2A2B8B8B35B35haplotype:A1,B8/A2,B35diploid（二倍体）（二倍体）A1A1A2A2B8B8B35B35A5A5A
14、10A10B40B40B16B16FatherMothera b c da b c dA2A2B35B35A5A5B40B40A1A1B8B8A10A10B16B16A1A1B8B8A2A2B35B35A5A5B40B40A10A10B16B16a d b d c b c a1 2 3 42.polymorphism（多态性（多态性)：多态性现象（多态性现象（polymorphism)是指是指一随机婚配的一随机婚配的群体群体中，染色体中，染色体同一基因同一基因座有两种以上基因型，即可编码二种以上座有两种以上基因型，即可编码二种以上的产物。的产物。HLA复合体是迄今已知人体最复复合体是迄今已知人
15、体最复杂的基因复合体，有高度的多态性。杂的基因复合体，有高度的多态性。原因：原因：（1）复等位基因）复等位基因(multiplealleles)位于一对位于一对同源染色体同源染色体同源染色体同源染色体上对应位置的一对基因称为上对应位置的一对基因称为等位基因等位基因等位基因等位基因（allele）；由于群体中的突变，）；由于群体中的突变，同一座的基因系列称为复等位基同一座的基因系列称为复等位基因因。HLA复合体的每一座存在为数众多的复等位基因，由于各个复合体的每一座存在为数众多的复等位基因，由于各个座位基因是随机组合的，故人群中的座位基因是随机组合的，故人群中的基因型基因型可达可达108之多。之
16、多。A5A5A10A10B40B40B16B16A1A1A2A2B8B8B35B35甲甲（6#）乙乙（6#）A5A5，A10A10，B40B40，B16B16I类类II类类ABCDRADAB1DRB3DRB4DRB5DQA1DQB1DPA1DPB13496271823394411318286122116I类类A B C:4.94 107I类、类、II类类1.97 1021表表部分部分HLA-I、HLA-II类基因的等位基因数类基因的等位基因数（2）codominance一对等位基因同为显性称为共显性一对等位基因同为显性称为共显性一对等位基因同为显性称为共显性一对等位基因同为显性称为共显性。HLA复合体中每一个等复合体中每一个等位基因均为共显性，从而大大增加了人群中的位基因均为共显性，从而大大增加了人群中的HLA表型的多样性表型的多样性，达到，达到107数数量级。因此除了同卵双生者外，无关个体间量级。因此除了同卵双生者外，无关个体间HLA型别完全相同的可能性极小。型别完全相同的可能性极小。A2A2A10A10B40B40B16B16A1A1A2A2B8B8B35B35HLAmolecul
