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1、丝氨酸对恶性肿瘤的重要性 ：郭扬曲国蕃单位：哈尔滨医科大学附属第三医院 GSK3在相关信号通路中的作用 1GSK3与Wnt信号转导通路 Wnt信号通路与肿瘤的发生与发展密切相关，在直肠癌及胃癌细胞系及肿瘤原代细胞中可检测到Wnt/-catenin通路异常活化，并在肿瘤细胞的细胞核、细胞质中存在高表达-catenin，其引起淋巴细胞因子及增强因子基因转录，可将c-myc、cyclinD1、COX-2、VEGF等活化。在细胞没有接收到Wnt信号时，位于细胞膜的内侧的-catenin通过-连环蛋白的作用，与细胞膜上的E-钙黏附素相结合，对细胞骨架的稳定起到一定作用。细胞质中的-catenin的水平保
2、持较低水平。Axin结合酪蛋白激酶1预磷酸化细胞质中-catenin的Ser45位点，后与GSK3、APC蛋白以及其他小分子蛋白形成复合物。当细胞受体接到上游信号后激活Wnt信号系统，细胞膜上的跨膜受体与Wnt配体相结合，磷酸化DSH蛋白，DSH优先与Axin结合，导致Axin、GSK3、APC蛋白和小分子蛋白形成的复合物解体，使-catenin不能被GSK3磷酸化而降解。在细胞质中大量聚集的-catenin转移到细胞核内，导致Wnt通路开启。 2GSK3与NF-B信号转到通路 GSK3对NF-B通路具有调控作用。Hoeflich于2000年首先报道了GSK3在成纤维细胞中对NF-B的正性调节
3、作用。活化型NF-B进入细胞核,与相应的靶基因上游的B系列特异性结合，调节靶基因表达。NF-B这种活化作用能够增强肿瘤细胞增殖能力，促进血管生长，提高肿瘤细胞转移能力。研究发现在胰腺癌细胞中，抑制GSK3活性后，可降低NF-B靶基因BCL-2、BCL-XL、cyclinD1等基因转录活性和蛋白的表达情况。 3GSK3与PI3K/Akt信号转导通路 PI3K/Akt信号通路是酪氨酸激酶级联信号传导通路，GSK3作为该通路中的底物，与Akt直接作用的下游蛋白，参与细胞增殖过程。Akt磷酸化GSK3后使之失活，导致-catenin降解减少，在细胞质中聚集的-catenin进入细胞核，与淋巴细胞增强因
4、子/T细胞因子作用，加速转录过程并上调c-Myc、c-Jun、cyclinD1的表达，促进肿瘤增殖。 GSK3在多种恶性肿瘤中的表达及特点 1GSK3起到促癌作用的恶性肿瘤 Shakoori等首次发现GSK3和pGSK3(Tyr216)在结肠癌细胞系和患者肿瘤组织中表达增高，对结肠癌细胞系应用GSK3抑制剂和siRNA，发现细胞增殖受抑制，并出现细胞凋亡。提出GSK3有可能成为大肠癌治疗的新靶点。Ghosh等证明GSK3可以消除P53依赖的细胞凋亡，促进结直肠癌的发生、发展。Mai等通过自行开发的非放射性酵素测定法，对多种肿瘤细胞系包括胃癌、结肠癌、胰腺癌、肝癌细胞系进行测定活性GSK3的含量
5、均比人胚肾细胞系（HEK293）水平高;并通过体内外实验证明，GSK3通过上调端粒酶逆转录酶hTERT表达和提高端粒酶活性，促进胃肠道肿瘤生长。 对卵巢癌组织与细胞系的研究表明，GSK3与-catenin在癌组织及细胞系中表达均高表达；Cao实验证明通过化学药物抑制GSK3的活性后，在体内外均可抑制人卵巢癌细胞的增殖与存活，且超表达的激活型GSK3具有诱导肿瘤细胞进入S期，cyclinD1表达增加，促进卵巢癌细胞增殖；推断GSK3的高表达对卵巢癌具有促进作用。在前列腺癌的研究中发现，使用GSK3的新型抑制药物TDZD8、siRNA作用癌细胞后，可抑制细胞增殖、降低DNA复制，使细胞大量停滞于S
6、期，且细胞周期相关因子cdc6、cdc25、cyclinA、cyclinE表达降低。Yang等发现GSK3可增强低血清状态下的前列腺癌细胞存活能力，GSK3抑制剂介导细胞死亡是通过自噬作用完成的，进一步证实在低血清状态下，GSK3抑制剂可通过提高Bif-1水平，并依赖Bif-1介导的自噬作用使细胞死亡。 在其他肿瘤中，如肝癌、胃癌、骨髓瘤、甲状腺癌等均发现失活型的GSK3（pSer9GSK3）表达缺失，活化型GS-K3表达增加，起到促癌作用，通过药物抑制GSK3活性后可抑制肿瘤细胞生长。 2GSK3起到抑癌作用的肿瘤 但有学者的实验研究认为GSK3在某些肿瘤中是作为肿瘤抑制因子存在的。Farr
7、ago等通过药物抑制GSK3活性后，大量-catenin转位进入细胞核，并使下游的cyclinD1等基因表达，激活Wnt通路，促进乳腺癌细胞增殖；在体内试验中，给小鼠导入能生成抑制GSK3活性的酶基因，可使-catenin和cyclinD1过表达，并导致小鼠乳腺癌发生。 Ding等通过体外实验证明Mcl-1与人类乳腺癌预后有相关，即Mcl-1高表达患者肿瘤恶性程度较高患者存活率低。同时他们发现激活型GSK-3能使Mcl-1表达降低，并介导蛋白酶体分解Mcl-1。在生理状态下，如紫外线照射、应用抗肿瘤药物以及生长因子抑制剂等使Mcl-1低表达，是通过GSK-3活化介导的。说明GSK3对乳腺癌具有
8、抑制作用。 Zhang等通过免疫组化方法检测154例肺癌组织切片，发现肺癌组织中pSer9GSK3表达增高，且与PTEN表达呈负相关，同时他们发现pSer9GSK3表达水平与其预后负相关性。Tian等指出GSK3参与了吸烟引起的支气管上皮细胞鳞状上皮化生和发展成肺鳞癌的过程。在体外，烟草提取物可明显的抑制GSK3活性。进一步对PTBECs细胞系应用GSK3抑制剂，可明显增加外皮蛋白的表达。同时证明GSK3可通过负性调节AP-1从而抑制外皮蛋白的表达并抑制支气管上皮细胞的鳞状上皮化生。 GSK3在皮肤鳞癌和基底细胞癌中表现为抑癌作用，MA等通过将EGF和TPA作用于JB6鼠上皮细胞系，将发生瘤性
9、转化的JB6P+细胞和未发生瘤性转化的JB6P-细胞中GSK3表达情况进行对比发现，JB6P-细胞系中GSK3表达明显高于JB6P+细胞系。EGF和TPA通过PI3K/AKT和PKC途径促进Ser9磷酸化使其GSK3活性降低，从而促进AP-1活性增加使JB6P+细胞发生瘤性转化。同时他们证明在人类非黑色素瘤皮肤肿瘤（皮肤鳞癌和基底细胞癌）中GSK3和pSer9GSK3的表达低于周围正常组织。此外，患者的角蛋白细胞中GSK3和pSer9GSK3的表达低于相应年龄和性别的对照组。GSK3具有稳定上皮细胞的作用，特别在上皮-间充质转化（EMT）过程中起重要作用。通过siRNA抑制GSK3活性后使正常
10、皮肤上皮中E-钙粘蛋白表达减少并出现向间质细胞转化样形态。经证实在口腔癌（OSCC）、食管癌、鼻咽癌、涎腺癌中均出现GSK3失活（pSer9GSK3高表达）情况，GSK3在这些恶性肿瘤中起到抑癌作用。 小结 GSK3的底物众多，能依据不同底物精确调控多个信号通路，如底物磷酸化，亚细胞定位等，调节正常细胞的生存及参与肿瘤发生与发展。GSK3是众多恶性肿瘤中的关键激酶，其作用究竟是抑癌还是促癌，目前仍然存在争议，分析可能与GSK3在不同类型的肿瘤中具有选择性。但多数文献报道在肿瘤的发生过程中无活性的GSK3(pSer9GSK3)表达明显上调。此外还应注意GSK3与细胞定位的关系，现研究表明由于细胞浆内GSK3的活性受到抑制，导致GSK3及其关键激酶在细胞内的功能紊乱，且-catenin功能失调，可能是肿瘤发生的另一种机制。 5 / 5
