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1、细菌耐药机制细菌耐药机制临床药理研究所临床药理研究所 李耘李耘细菌分类细菌分类Gl葡萄球菌：金葡、表葡、溶葡、人葡葡萄球菌：金葡、表葡、溶葡、人葡l链球菌：肺炎链、化脓链链球菌：肺炎链、化脓链l肠球菌：粪肠球菌、屎肠球菌肠球菌：粪肠球菌、屎肠球菌Gl肠杆菌科：大肠、克雷伯、肠杆菌属、肠杆菌科：大肠、克雷伯、肠杆菌属、 枸橼酸、沙雷枸橼酸、沙雷l非发酵菌：绿脓、不动、嗜麦芽、产碱非发酵菌：绿脓、不动、嗜麦芽、产碱所占比例所占比例年度年度G比例比例G比例比例98-9998-9928.8%28.8%71.2%71.2%00-0100-0133.5%33.5%66.5%66.5%02-0302-033
2、8.2%38.2%61.8%61.8%G菌株分布菌株分布社区获得性呼吸道感染社区获得性呼吸道感染的常见病原体的常见病原体肺炎链球菌肺炎链球菌流感嗜血杆菌流感嗜血杆菌卡他莫拉菌卡他莫拉菌军团菌军团菌肺炎衣原体肺炎衣原体肺炎支原体肺炎支原体病毒病毒金葡菌金葡菌革兰阴性杆菌革兰阴性杆菌铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌 鲍氏不动杆菌鲍氏不动杆菌 肺炎克雷白杆菌肺炎克雷白杆菌 大肠埃希菌大肠埃希菌 金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌 粪肠球菌粪肠球菌 G菌株分布菌株分布抗菌药物分类抗菌药物分类-内酰胺类内酰胺类v青霉素类：青霉素青霉素类：青霉素G、甲氧西林、氨甲氧西林、氨苄西林、苄西林、 哌拉西林哌拉西林v头孢类：一
3、、二、三、四代头孢类：一、二、三、四代v其它其它-内酰胺类：头霉素、碳青霉烯、内酰胺类：头霉素、碳青霉烯、单环、酶抑制剂、氧头孢单环、酶抑制剂、氧头孢氨基糖苷类：庆大霉素、阿米卡星、奈氨基糖苷类：庆大霉素、阿米卡星、奈 替米星替米星抗菌药物分类抗菌药物分类大环内酯大环内酯类：红霉素、阿齐霉素、克拉类：红霉素、阿齐霉素、克拉霉素、罗红霉素霉素、罗红霉素氟喹诺酮类：环丙沙星、左氧沙星、莫氟喹诺酮类：环丙沙星、左氧沙星、莫西沙星、加替沙星西沙星、加替沙星多肽类：万古霉素、替考拉宁多肽类：万古霉素、替考拉宁四环素类：米诺环素、替加环素四环素类：米诺环素、替加环素氯霉素类：氯霉素氯霉素类：氯霉素林可霉素
4、和克林霉素林可霉素和克林霉素微生物间的抗生现象微生物间的抗生现象抗生抗生物质：物质：微生物生长末期产生微生物生长末期产生的次级代谢产物。抑制自身蛋白、的次级代谢产物。抑制自身蛋白、酶酶，降低代谢，节能；杀灭对手。降低代谢，节能；杀灭对手。抗生现象：抗生现象：为了不被其它微生物为了不被其它微生物产生的抗生物质侵入与杀灭，不产生的抗生物质侵入与杀灭，不断加强自身耐受与抵御能力。断加强自身耐受与抵御能力。细菌耐药性的产生细菌耐药性的产生抗菌药物激发细菌抗生能力，耐药。抗菌药物激发细菌抗生能力，耐药。耐药使得人类千方百计造出能杀灭耐药使得人类千方百计造出能杀灭各种耐药菌的新抗生素。各种耐药菌的新抗生素
5、。道高一尺，魔高一丈。道高一尺，魔高一丈。出现对多种抗生素耐药的多重耐药出现对多种抗生素耐药的多重耐药菌。菌。抗菌药物作用机制抗菌药物作用机制干干扰扰细细菌菌细细胞胞壁壁的的合合成成，使使其其不不能能生生长长繁繁殖殖： -内酰胺类、万古霉素、磷霉素、环丝霉素等内酰胺类、万古霉素、磷霉素、环丝霉素等损伤细菌细胞膜，破坏其屏障作用：损伤细菌细胞膜，破坏其屏障作用： 多多粘粘菌菌素素B、多多粘粘菌菌素素E、两两性性霉霉素素B、制制霉霉菌素、米康唑、酮康唑等菌素、米康唑、酮康唑等影影响响细细菌菌蛋蛋白白质质合合成成，使使其其丧丧失失生生长长繁繁殖殖的的物物质基础：质基础： 四四环环素素、氯氯霉霉素素、
6、大大环环内内酯酯类类、林林可可霉霉素素类类、氨基糖苷类、夫西地酸等氨基糖苷类、夫西地酸等抗菌药物作用机制抗菌药物作用机制抑制核酸合成或作用，影响核酸代谢，抑制核酸合成或作用，影响核酸代谢， 阻碍遗传基因的复制：阻碍遗传基因的复制： 利福霉素类、灰黄霉素、喹诺酮类、甲利福霉素类、灰黄霉素、喹诺酮类、甲 硝唑、呋喃类、新生霉素等硝唑、呋喃类、新生霉素等抑制细菌代谢：抑制细菌代谢：磺胺药、甲氧苄氨嘧啶磺胺药、甲氧苄氨嘧啶 抑制结核环脂酸的合成：抑制结核环脂酸的合成：异烟肼异烟肼 细菌耐药分类细菌耐药分类固有耐药固有耐药：染色体基因决定，代代相传。：染色体基因决定，代代相传。 如：肠道阴性杆菌对青霉素
7、；如：肠道阴性杆菌对青霉素； 铜绿假单胞菌对氨苄西林；铜绿假单胞菌对氨苄西林； 链球菌对庆大霉素。链球菌对庆大霉素。获得耐药获得耐药：接触抗生素后，改变代谢途：接触抗生素后，改变代谢途径，得到的耐药。径，得到的耐药。 质粒介导、染色体介导质粒介导、染色体介导细菌耐药机制细菌耐药机制产生灭活酶。产生灭活酶。改变抗生素结构使其灭活。改变抗生素结构使其灭活。改变靶位蛋白。改变靶位蛋白。改变细菌细胞内与抗生改变细菌细胞内与抗生素作用靶位，使细菌对该抗生素不再敏素作用靶位，使细菌对该抗生素不再敏感，但仍能发挥其正常功能。感，但仍能发挥其正常功能。降低抗生素在菌体内的集聚。降低抗生素在菌体内的集聚。 改变
8、外膜通透性，减少抗生素进入改变外膜通透性，减少抗生素进入 增加外流增加外流产生灭活酶产生灭活酶抗生素抗生素灭活酶灭活酶-内酰胺类内酰胺类-内酰胺酶内酰胺酶氨基糖苷类氨基糖苷类氨基糖苷灭活酶氨基糖苷灭活酶乙酰化酶乙酰化酶腺苷化酶腺苷化酶核苷化酶核苷化酶磷酸化酶磷酸化酶氯霉素氯霉素氯霉素乙酰转移酶氯霉素乙酰转移酶夫西地酸夫西地酸I型氯霉素乙酰转移酶型氯霉素乙酰转移酶大环内酯类大环内酯类酯酶酯酶I、酯酶、酯酶II林可霉素类林可霉素类核苷酸转移酶核苷酸转移酶-内酰胺酶发展内酰胺酶发展第一阶段是由于青霉素的广泛应用，导第一阶段是由于青霉素的广泛应用，导致产生致产生质粒介导青霉素酶质粒介导青霉素酶，致使耐
9、青霉，致使耐青霉素金黄色葡萄球菌大量增加。素金黄色葡萄球菌大量增加。 第二阶段是随着广谱青霉素的使用，在第二阶段是随着广谱青霉素的使用，在肠杆菌科及其它一些革兰阴性菌中，出肠杆菌科及其它一些革兰阴性菌中，出现能够水解这类抗生素的现能够水解这类抗生素的质粒介导广谱质粒介导广谱酶酶，如：，如：TEM-1、SHV-1等。等。 -内酰胺酶发展内酰胺酶发展2020世纪世纪70年代，以呋辛为代表的第二代年代，以呋辛为代表的第二代耐广谱酶头孢菌素开始在临床应用，产耐广谱酶头孢菌素开始在临床应用，产生生染色体介导的头孢菌素酶染色体介导的头孢菌素酶，这是，这是内酰胺酶发展的第三阶段。内酰胺酶发展的第三阶段。20
10、20世纪世纪8080年代以来，随着第三代头孢菌年代以来，随着第三代头孢菌素和单环类抗生素的广泛使用，素和单环类抗生素的广泛使用，ESBLsESBLs大大量出现，第四阶段量出现，第四阶段 。 第五阶段：第五阶段：碳青霉烯酶碳青霉烯酶 -内酰胺酶分类内酰胺酶分类以其功能为基础的分类以其功能为基础的分类 1968年，年，Sawai， 可诱导的头孢菌素酶可诱导的头孢菌素酶 广谱广谱内酰胺酶内酰胺酶 1973年，年，Richmond和和Sykes， class IV 1976年，年，Sykes和和Matthew， A、B两大类两大类1981年，年，Mitsuhashi和和Inoue， 头孢菌素酶头孢菌素
11、酶Csase 青霉素酶青霉素酶Pcase 头孢呋辛水解酶头孢呋辛水解酶Cxase -内酰胺酶分类内酰胺酶分类1989年，年， Bush 1995年，年， Bush-Jacoby-Medeiros 修订补充，沿用至今。修订补充，沿用至今。 Bush, Jacoby & Medeiros -内酰胺酶分类表（内酰胺酶分类表（1995） BJM1989年年Buch分组分组Richmond-Sykes分类分类Mitsuhashi-Inoue型型分子分子分类分类酶作用底物酶作用底物 抑制作用抑制作用代表酶代表酶CAEDTA11Ia, Ib, IdCSaseC头孢菌素类头孢菌素类Amp C酶酶(从阴性菌中从
12、阴性菌中分离分离)；MIR-12a2a没包括没包括Pcase VA青霉素类青霉素类+青霉素酶青霉素酶 (从阳性菌中从阳性菌中分离分离)2b2bIIIPcase IA青霉素类，头孢菌青霉素类，头孢菌素类素类+TEM-1, TEM-2, SHV-12be2b除除IV中中K1外，其它外，其它没包括没包括CXaseA青霉素类，窄谱与青霉素类，窄谱与超广谱头孢菌素类，超广谱头孢菌素类，单环类单环类+TEM-3至至TEM-26，SHV-2至至SHV-6，催产，催产克雷伯菌克雷伯菌K1酶酶2br没包没包括括没包括没包括没包括没包括A青霉素类青霉素类 TEM-30至至TEM-36，TRC-12c2cII, V
13、Pcase IVA青霉素类，羧苄西青霉素类，羧苄西林林+PSE-1，PSE-3，PSE-42d2dVPcase II, PCaseIIID青霉素类，邻氯西青霉素类，邻氯西林林 OXA-1至至OXA-11，PSE-22e2eIcCXaseA头孢菌素类头孢菌素类+可诱导头孢菌素酶可诱导头孢菌素酶(从普通变形杆菌分离从普通变形杆菌分离)2f没包没包括括没包括没包括没包括没包括A青霉素类、头孢菌青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类素类、碳青霉烯类+NMC-A(从阴沟肠杆菌从阴沟肠杆菌分离分离)，Sme-1(从粘质从粘质沙雷菌分离沙雷菌分离)33没包括没包括没包括没包括B大多数大多数 -内酰胺类内酰胺类包括
14、碳青霉烯类包括碳青霉烯类+L1(从嗜麦芽窄食黄单从嗜麦芽窄食黄单胞菌分离胞菌分离)，Cer A(从脆弱拟杆菌从脆弱拟杆菌中分离中分离)44没包括没包括没包括没包括未测未测定定青霉素类青霉素类 青霉素酶青霉素酶(从假单胞菌从假单胞菌中分离中分离)-内酰胺酶分类内酰胺酶分类以分子结构为基础的分类以分子结构为基础的分类 1980年，年，Ambler提出，提出， A, B 1981年，年，Jaurin和和Grundstrom补充，补充，C 1988年，年，Huovinen再补充，再补充， D-内酰胺酶热点内酰胺酶热点近年来，与细菌耐药发展和新抗生素开近年来，与细菌耐药发展和新抗生素开发密切相关的发密切
15、相关的内酰胺酶有内酰胺酶有4类：类：ESBLs；对酶抑制剂敏感性下降的对酶抑制剂敏感性下降的内酰胺酶；内酰胺酶；质粒介导质粒介导AmpC酶；酶；水解碳青霉烯类的水解碳青霉烯类的内酰胺酶。内酰胺酶。 四类酶的初步区别四类酶的初步区别 CLAV CLOX EDTA广谱、超广谱酶广谱、超广谱酶 耐抑制剂广谱酶耐抑制剂广谱酶 AmpC酶酶 金属酶金属酶 AmpC属属BJM分类中的分类中的1组，组，Ambler分子类别中的分子类别中的class C 广泛播散于肠杆菌科细菌，非发酵菌中也有发广泛播散于肠杆菌科细菌，非发酵菌中也有发现。现。 比比ESBLs的底物谱更广。除对第一、二、三代的底物谱更广。除对第
16、一、二、三代头孢菌素、单环类耐药外，对头霉素类和常用头孢菌素、单环类耐药外，对头霉素类和常用酶抑制剂也具有强的活性。酶抑制剂也具有强的活性。对第四代头孢菌素和碳青霉烯类敏感，而且可对第四代头孢菌素和碳青霉烯类敏感，而且可被低浓度的邻氯西林抑制。被低浓度的邻氯西林抑制。 改变靶位蛋白改变靶位蛋白改变靶位蛋白与抗生素亲和力改变靶位蛋白与抗生素亲和力增加靶位蛋白数量增加靶位蛋白数量产生敏感菌所没有的新蛋白产生敏感菌所没有的新蛋白青霉素结合蛋白青霉素结合蛋白（PBPs）Penicillin-Binding Proteins, PBPs占细菌全部膜蛋白的占细菌全部膜蛋白的1多数存在内膜中多数存在内膜中不同细菌内膜所含不同细菌内膜所含PBPs数目不等数目不等 肠杆菌属：肠杆菌属：6-8个个 肺炎链球菌、化脓性链球菌：肺炎链球菌、化脓性链球菌：5个个 金葡菌：金葡菌：5个个 淋球菌：淋球菌：3个个 流感杆菌：流感杆菌：8个个MRSAMethicillin-Resistant Staphylococcus aureus, MRSA多了一个多了一个PBP2a由由mecA基因编码产生基因编码产生MRSA、
