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1、肿瘤防治：早发现！早诊断！早治疗！肿瘤防治：早发现！早诊断！早治疗！肿瘤肿瘤侵袭与转移侵袭与转移病理学与病理生理学教研室病理学与病理生理学教研室一、肿瘤生长的生物学一、肿瘤生长的生物学（一）肿瘤生长的动力学（一）肿瘤生长的动力学（二）肿瘤的血管形成（二）肿瘤的血管形成（三）肿瘤的演进与异质化（三）肿瘤的演进与异质化二、恶性肿瘤浸润和转移的机制二、恶性肿瘤浸润和转移的机制（一）局部浸润的过程（一）局部浸润的过程（二）转移的步骤（二）转移的步骤（三）肿瘤侵袭与转移的机制（三）肿瘤侵袭与转移的机制肿瘤的侵袭与转移肿瘤的侵袭与转移2022/4/232病理学与病理生理学教研室病理学与病理生理学教研室肿瘤
2、的侵袭与转移肿瘤的侵袭与转移 肿瘤是常见病、多发病，其中恶性肿瘤是威胁人类健康最严重的疾病之一。 具有局部浸润和远处转移的能力是恶性肿瘤最主要的生物学特性，并且是导致患者死亡的主要原因。 什么是肿瘤？ 肿瘤的生物学特征有哪些？ 恶性肿瘤是为何发生浸润和转移？ 恶性肿瘤的浸润与转移能否及时发现和预防？ 恶性肿瘤的浸润过程中是否有特异性标记物？ 2022/4/233病理学与病理生理学教研室病理学与病理生理学教研室 一、肿瘤生长的生物学一、肿瘤生长的生物学 1. 肿瘤是转化细胞单克隆增生的结果。2.恶性肿瘤的自然史：特定靶细胞的转化转化细胞的生长局部浸润远处转移3.问题解答最终将是从肿瘤转移的分子机
3、制中寻找。瘤细胞侵袭转移的过程是瘤细胞与宿主细胞之间相互作用的动态连续过程，这个过程是复杂的、多步骤的。肿瘤的侵袭与转移肿瘤的侵袭与转移2022/4/234病理学与病理生理学教研室病理学与病理生理学教研室肿瘤的侵袭与转移肿瘤的侵袭与转移（一）肿瘤生长的动力学（一）肿瘤生长的动力学1.肿瘤细胞倍增时间（doubling time)：与正常细胞相似或更长。2.生长分数（growth fraction):指肿瘤细胞群体中处于增殖阶段的细胞比例。3.肿瘤细胞的生成与丢失：决定肿瘤能否不断生长及其长大速度。4.肿瘤干细胞（tumor stem cell ) :占肿瘤细胞总数的很少部分。如乳腺癌少于2%，
4、急性粒细胞性白血病在0.1%1%之间。2022/4/235病理学与病理生理学教研室病理学与病理生理学教研室（二）肿瘤的血管形成（二）肿瘤的血管形成 诱导肿瘤血管生产的能力是恶性肿瘤能生长、浸润与转移的前提之一。 新生血管对肿瘤生长具有双重意义：一是获得营养和氧的供应，二是新生血管内皮细胞分泌多肽生长因子（如胰岛素样生长因子和PDGF等），刺激肿瘤细胞生长。肿瘤的侵袭与转移肿瘤的侵袭与转移2022/4/236病理学与病理生理学教研室病理学与病理生理学教研室（三）肿瘤的演进与异质化（三）肿瘤的演进与异质化1.肿瘤的演进（progression )：恶性肿瘤在生长过程中变得越来越富有侵袭性和获得更大
5、恶性潜能的现象，包括生长加快、浸润周围组织和远处转移等。2.肿瘤的异质化(heterogeneity )：指由一个克隆来源的肿瘤细胞群在生长过程中形成在侵袭力、生长速度、对激素的反应、对抗癌药物的敏感性等方面有所不同的亚克隆的过程。肿瘤异质化是演进的基础！肿瘤异质化是演进的基础！肿瘤的侵袭与转移肿瘤的侵袭与转移2022/4/237病理学与病理生理学教研室病理学与病理生理学教研室二、恶性肿瘤浸润和转移的机制二、恶性肿瘤浸润和转移的机制（一）局部浸润的过程（一）局部浸润的过程第一步：肿瘤细胞之间的粘附力减弱:cadherin 、Fn细胞间连接；第二步：肿瘤细胞与基底膜和细胞外基质粘附力增强：Ln受
6、体 , Fn受体 ；第三步：肿瘤细胞降解基底膜与细胞外基质， Cathepsin-D, u-PA溶解 Ln、Fn ；第四步：肿瘤细胞的移出：阿米巴运动游出 。肿瘤的侵袭与转移肿瘤的侵袭与转移2022/4/238病理学与病理生理学教研室病理学与病理生理学教研室局局部部浸浸润润的的机机制制示示意意图图 2022/4/239病理学与病理生理学教研室病理学与病理生理学教研室（二）转移的步骤（二）转移的步骤肿瘤细胞同质型粘附降低，从原发灶脱离；肿瘤细胞同质型粘附降低，从原发灶脱离；肿瘤细胞与细胞外基质（肿瘤细胞与细胞外基质（ECMECM）发生异质型粘附增加；发生异质型粘附增加；ECMECM降降解解；肿肿
7、瘤瘤细细胞胞与与ECMECM中中大大分分子子作作用用，分分泌泌蛋蛋白白降降解解酶酶类类降降解解ECMECM成成分分，形形成成肿肿瘤瘤细细胞胞移移动动的的通通道道，并并以以此此为为诱诱导导血血管生成的基础；管生成的基础；肿肿瘤瘤细细胞胞运运动动性性增增强强在在粘粘附附降降解解的的过过程程中中移移动动，穿穿透透ECMECM，并穿透血管壁的基底膜进入循环；并穿透血管壁的基底膜进入循环；在循环中运行逃避免疫系统识别与破坏；在循环中运行逃避免疫系统识别与破坏；到达继发部位后，在有新生血管形成的前提下增殖，形成转到达继发部位后，在有新生血管形成的前提下增殖，形成转移灶。移灶。 肿瘤的侵袭与转移肿瘤的侵袭与
8、转移2022/4/2310病理学与病理生理学教研室病理学与病理生理学教研室转转移移的的机机制制示示意意图图 2022/4/2311病理学与病理生理学教研室病理学与病理生理学教研室（三）肿瘤侵袭与转移的机制（三）肿瘤侵袭与转移的机制1. 1.瘤细胞同质型粘附下降瘤细胞同质型粘附下降 同同质质型型（homotypichomotypic）粘粘附附：是是指指同同种种细细胞胞间间的的粘粘附附，主主要要由由存存在在于于细细胞胞表表面面的的粘粘附附分分子子（cell cell adhesion adhesion molecule molecule CAMCAM）所介导。所介导。 同同质质型型粘粘附附下下降降
9、，促促进进肿肿瘤瘤细细胞胞从从瘤瘤体体上上脱脱落落，所以所以CAMCAM在肿瘤浸润和转移中起重要作用。在肿瘤浸润和转移中起重要作用。 肿瘤的侵袭与转移肿瘤的侵袭与转移2022/4/2312病理学与病理生理学教研室病理学与病理生理学教研室（1 1）钙粘蛋白（）钙粘蛋白（CadherinCadherin） 钙粘蛋白是钙依赖性跨膜糖蛋白，是一组依赖细胞钙粘蛋白是钙依赖性跨膜糖蛋白，是一组依赖细胞外外CaCa2+2+的的CAMCAM，介导介导CaCa2+2+依赖性细胞间粘附，通过同类依赖性细胞间粘附，通过同类或同分子亲和反应相结合。钙粘蛋白参与建立和维持或同分子亲和反应相结合。钙粘蛋白参与建立和维持细
10、胞间连接，可能是最重要的形成细胞间联系的细胞细胞间连接，可能是最重要的形成细胞间联系的细胞粘附因子之一。粘附因子之一。 已克隆了已克隆了4 4种钙粘蛋白，一级结构相似，由种钙粘蛋白，一级结构相似，由723-748723-748个个氨基酸组成，每个钙粘蛋白分子包含一个信号肽，一氨基酸组成，每个钙粘蛋白分子包含一个信号肽，一个含三个重复结构的细胞外区，一个跨膜锚定作用的个含三个重复结构的细胞外区，一个跨膜锚定作用的高疏水区，还有一个较长的胞内尾部。不同组织不同高疏水区，还有一个较长的胞内尾部。不同组织不同种族之间钙粘蛋白的同源性为种族之间钙粘蛋白的同源性为5050%-60%-60%。肿瘤的侵袭与转
11、移肿瘤的侵袭与转移2022/4/2313病理学与病理生理学教研室病理学与病理生理学教研室 根根根根据据据据基基基基因因因因克克克克隆隆隆隆免免免免疫疫疫疫学学学学特特特特征征征征及及及及分分分分布布布布组组组组织织织织不不不不同同同同，将将将将钙钙钙钙粘粘粘粘蛋白家族分为三个亚类蛋白家族分为三个亚类蛋白家族分为三个亚类蛋白家族分为三个亚类: : : :E-CadE-Cad：见于成熟上皮细胞见于成熟上皮细胞; ;N-CadN-Cad：成熟神经组织及肌肉组织：成熟神经组织及肌肉组织; ;P-CadP-Cad：起起初初在在胎胎盘盘及及上上皮皮基基底底层层发发现现，后后来来发发现现发发育过程中在其它组
12、织也有短暂表达。育过程中在其它组织也有短暂表达。 近近来来又又发发现现新新的的亚亚类类，如如内内皮皮细细胞胞钙钙粘粘蛋蛋白白和和桥桥连连粘粘附附蛋蛋白白（desmogleindesmoglein），以以及及V-CadV-Cad，M-CadM-Cad，B-CadB-Cad，R-CadR-Cad，T-CadT-Cad等。等。肿瘤的侵袭与转移肿瘤的侵袭与转移2022/4/2314病理学与病理生理学教研室病理学与病理生理学教研室 钙粘蛋白选择性地与同种分子亲和性结合，这种粘钙粘蛋白选择性地与同种分子亲和性结合，这种粘附反应是利用其细胞外结构中附反应是利用其细胞外结构中“组组- -丙丙- -颉颉”（HA
13、VHAV）序列来识别和介导的，钙粘蛋白的功能依赖于胞浆内序列来识别和介导的，钙粘蛋白的功能依赖于胞浆内结构与细胞骨架元件之间的作用。但这种作用是间接结构与细胞骨架元件之间的作用。但这种作用是间接的与三种胞浆连锁蛋白（的与三种胞浆连锁蛋白（catenincatenin）、结合，结合，这些分子与钙粘蛋白一起位于细胞的粘附小带这些分子与钙粘蛋白一起位于细胞的粘附小带( (zonule zonule adherin)adherin)上，参与连接的形成与稳定。上，参与连接的形成与稳定。 钙粘蛋白也是重要的形态分子，钙粘蛋白也是重要的形态分子，E-CadE-Cad作用于形成完作用于形成完整的上皮层，整的上
14、皮层，P-CadP-Cad则在基底层起作用，这些钙粘蛋白则在基底层起作用，这些钙粘蛋白的存在对于保持上皮和内皮结构很重要，其表达改变的存在对于保持上皮和内皮结构很重要，其表达改变将导致细胞将导致细胞- -细胞间正常连接完整性的丧失。细胞间正常连接完整性的丧失。 肿瘤的侵袭与转移肿瘤的侵袭与转移2022/4/2315病理学与病理生理学教研室病理学与病理生理学教研室 目目前前认认为为与与肿肿瘤瘤浸浸润润、转转移移关关系系最最密密切切的的是是E-CadE-Cad。许许多多研研究究证证实实E-CadE-Cad与与肿肿瘤瘤浸浸润润、转转移移呈呈负负相相关关，可可能能由由于于E-CadE-Cad能能促促进
15、进瘤瘤细细胞胞的的同同质质型型粘粘附附不不易易使使瘤瘤细细胞胞从从瘤体上脱落。瘤体上脱落。 体体外外试试验验表表明明，有有E-CadE-Cad表表达达的的肿肿瘤瘤细细胞胞株株无无浸浸润润性性，而而浸浸润润型型表表型型的的肿肿瘤瘤细细胞胞株株则则无无E-CadE-Cad表表达达。E-CadE-Cad表表达达与与肿肿瘤瘤细细胞胞分分化化之之间间有有密密切切关关系系，分分化化好好的的细细胞胞E-E-CadCad正正常常，分分化化差差的的细细胞胞E-CadE-Cad不不表表达达。编编码码E-CadE-Cad的的基基因因是是肿肿瘤瘤抑抑制制基基因因，此此基基因因突突变变或或缺缺失失导导致致细细胞胞过过度
16、度增生，细胞形态及分化异常。增生，细胞形态及分化异常。 肿瘤的侵袭与转移肿瘤的侵袭与转移2022/4/2316病理学与病理生理学教研室病理学与病理生理学教研室 转转 染染 E-Cad E-Cad cDNAcDNA可可 抑抑 制制 肿肿 瘤瘤 细细 胞胞 的的 浸浸 润润 转转 移移 。VleminchixVleminchix等等给给高高浸浸润润性性细细胞胞株株转转染染E-Cad E-Cad cDNAcDNA，使使其其浸浸润润性性降降低低，体体内内形形成成肿肿瘤瘤后后分分化化亦亦较较未未转转染染的的细细胞胞好好。转转染染E-CadE-Cad反反义义RNARNA到到E-CadE-Cad高高表表达达的的细细胞胞株株中中，使使E-CadE-Cad表达下调，并促使浸润。表达下调，并促使浸润。 Biawy Biawy报道报道67%67%舌鳞癌舌鳞癌E-CadE-Cad表达下降。表达下降。E-CadE-Cad（- -）者淋者淋巴结转移发生率远高于巴结转移发生率远高于E-CadE-Cad（+ +）者。以携带者。以携带E-CadE-Cad mRNA mRNA的质粒转染高侵袭性的癌细胞，可使其侵袭性消的质
