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1、肝癌靶向治疗新进展第一页，共三十一页。（优选）肝癌靶向治疗新进展第二页，共三十一页。中国为中国为HCCHCC高发地区高发地区Global Cancer Statistics, 2002. Global Cancer Statistics, 2002. CA Cancer J Clin CA Cancer J Clin 2005;55;74-1082005;55;74-1082002200220022002年全球新发病例年全球新发病例年全球新发病例年全球新发病例 626,162626,162626,162626,162中国病例病例病例病例占55555555，约约约约344,000344,0003
2、44,000344,000男性高发于女性男性高发于女性男性高发于女性男性高发于女性 (2.67 : 1)(2.67 : 1)(2.67 : 1)(2.67 : 1)第三页，共三十一页。HCCHCC的危险因素的危险因素: : 地域差异地域差异20% 50-70%50-70%70%70%70%10-20%10-20%10-20%10-20%10-20%10-20%10%10%丙肝丙肝亚洲亚洲/ /非洲非洲* * *日本除外日本除外 Llovet JM, et al. Lancet 2003;362:1907Llovet JM, et al. Lancet 2003;362:19071717酒精酒精
3、其他其他乙肝乙肝日本日本欧洲欧洲/ /北美北美所有地区所有地区第四页，共三十一页。肝癌肝癌肝癌肝癌全部全部全部全部局限性肝癌局限性肝癌局限性肝癌局限性肝癌局部转移局部转移局部转移局部转移远处转移远处转移远处转移远处转移5 5 5 5年生存率（）年生存率（）年生存率（）年生存率（）6.96.96.96.916.316.316.316.36.06.06.06.01.91.91.91.9起病隐袭、进展迅速、高发年龄起病隐袭、进展迅速、高发年龄40405050岁。岁。早期诊断率低，确诊时多数已达到中晚期。早期诊断率低，确诊时多数已达到中晚期。 5 5年生存率低：年生存率低：2 21616, 1992-
4、1999, 1992-19994 41. Song TJ et al. Gastroenterology. 2004;127:S248-260. 2. Anzola M. J Viral Hepat. 2004;11:383-393. 3. Fong Y et al. In: Cancer: Principles & Practice of Oncology.HCCHCC患者的发病特征患者的发病特征第五页，共三十一页。HCCHCC的治疗现状的治疗现状治愈性治疗方案为早期治愈性治疗方案为早期治愈性治疗方案为早期治愈性治疗方案为早期HCCHCCHCCHCC患者的治疗首选患者的治疗首选患者的治疗首选
5、患者的治疗首选手术切除、肝移植、局部消融手术切除、肝移植、局部消融手术切除、肝移植、局部消融手术切除、肝移植、局部消融覆盖约覆盖约覆盖约覆盖约3030303040404040的的的的HCCHCCHCCHCC早期患者早期患者早期患者早期患者中晚期中晚期中晚期中晚期HCCHCCHCCHCC患者：患者：患者：患者：70%70%70%70%无法接受治愈性治疗无法接受治愈性治疗无法接受治愈性治疗无法接受治愈性治疗肝动脉化疗栓塞（肝动脉化疗栓塞（肝动脉化疗栓塞（肝动脉化疗栓塞（TACETACETACETACE）仅对部分患者有益）仅对部分患者有益）仅对部分患者有益）仅对部分患者有益放化疗均不敏感放化疗均不敏
6、感放化疗均不敏感放化疗均不敏感Llovet JM, et al. Lancet 2003;362:190717第六页，共三十一页。肝细胞癌的靶向治疗：分子基础肝细胞癌的靶向治疗：分子基础HCC HCC 的分子发病机制极其复杂的分子发病机制极其复杂的分子发病机制极其复杂的分子发病机制极其复杂慢性慢性慢性慢性HBV/HCV HBV/HCV 感染或环境毒素引发肝硬化并诱导肝细胞基因水感染或环境毒素引发肝硬化并诱导肝细胞基因水感染或环境毒素引发肝硬化并诱导肝细胞基因水感染或环境毒素引发肝硬化并诱导肝细胞基因水平的病变。平的病变。平的病变。平的病变。信号传导途径异常导致细胞异常增生及存活：信号传导途径异
7、常导致细胞异常增生及存活：信号传导途径异常导致细胞异常增生及存活：信号传导途径异常导致细胞异常增生及存活： 生长因子异常激活生长因子异常激活生长因子异常激活生长因子异常激活 (TGF-(TGF- , EGFR), EGFR) 细胞分裂信号途径持续活化细胞分裂信号途径持续活化细胞分裂信号途径持续活化细胞分裂信号途径持续活化 (Raf/MEK/ERK, PI3K/AKT, Wnt ) (Raf/MEK/ERK, PI3K/AKT, Wnt ) 抗细胞凋亡信号途径失调抗细胞凋亡信号途径失调抗细胞凋亡信号途径失调抗细胞凋亡信号途径失调 (p53, PTEN)(p53, PTEN)新生血管异常增生（如新
8、生血管异常增生（如新生血管异常增生（如新生血管异常增生（如VEGFVEGF途径）促进肿瘤生长及进展。途径）促进肿瘤生长及进展。途径）促进肿瘤生长及进展。途径）促进肿瘤生长及进展。上述信号途径的异常为上述信号途径的异常为上述信号途径的异常为上述信号途径的异常为HCCHCC的分子靶向治疗提供了潜在的分子靶的分子靶向治疗提供了潜在的分子靶的分子靶向治疗提供了潜在的分子靶的分子靶向治疗提供了潜在的分子靶点。点。点。点。第七页，共三十一页。靶点及靶向药物靶点及靶向药物EGFR: TKI: Erlotinib, LapatinibGefitinib Ab: CetuximabVEGF通路通路 TKI: S
9、orafenib Ab:BevacizumabRAF TKI: SorafenibmTOR Rapamycin，CCI-779蛋白酶体抑制剂蛋白酶体抑制剂 Bortezomib肝细胞癌的靶向治疗：肝细胞癌的靶向治疗：生长因子受体信号通路生长因子受体信号通路生长因子受体信号通路生长因子受体信号通路BevacizumabErlotinib第八页，共三十一页。HCCHCC治疗中的分子靶向药物治疗中的分子靶向药物: : 概述概述资料来源: Trial Trove, ClinicalTrials.gov (NCI), Evaluate Pharma, IMS Knowledge Link, Espico
10、m, IDdB3, BioPharm Insight, MedTrack抗血管源性靶点抗血管源性靶点抗血管源性靶点抗血管源性靶点抗增殖靶点抗增殖靶点抗增殖靶点抗增殖靶点药物名称药物名称药物名称药物名称VEGFVEGFVEGFVEGFVEGFRVEGFRVEGFRVEGFRPDGFRPDGFRPDGFRPDGFREGFREGFREGFREGFRRafRafRafRafmTORmTORmTORmTOR贝伐单抗贝伐单抗贝伐单抗贝伐单抗BMS-BMS-BMS-BMS-582664582664582664582664西地尼布西地尼布西地尼布西地尼布埃罗替尼埃罗替尼埃罗替尼埃罗替尼吉非替尼吉非替尼吉非替尼
11、吉非替尼拉帕替尼拉帕替尼拉帕替尼拉帕替尼RAD001RAD001RAD001RAD001索拉非尼索拉非尼索拉非尼索拉非尼舒尼替尼舒尼替尼舒尼替尼舒尼替尼沙立度胺沙立度胺沙立度胺沙立度胺TSU-68TSU-68TSU-68TSU-68第九页，共三十一页。HCCHCC靶向治疗的类型靶向治疗的类型抗表皮生长因子抗表皮生长因子抗表皮生长因子抗表皮生长因子吉非替尼吉非替尼 埃罗替尼埃罗替尼 抗血管生成药物抗血管生成药物抗血管生成药物抗血管生成药物沙利度胺（反应停）沙利度胺（反应停）贝伐单抗贝伐单抗多靶点抑制剂多靶点抑制剂多靶点抑制剂多靶点抑制剂索拉非尼索拉非尼 （抗肿瘤增殖及血管生成）（抗肿瘤增殖及血管
12、生成）第十页，共三十一页。Huether J Hepatol 2005. Hpfner J Hepatol 2004酪氨酸激酶抑制剂对肝细胞癌的影响：体外结果酪氨酸激酶抑制剂对肝细胞癌的影响：体外结果抗表皮生长因子受体的分子靶向治疗抗表皮生长因子受体的分子靶向治疗吉非替尼吉非替尼 埃罗替尼埃罗替尼 10075502501007550250增生增生(对照的对照的%)增生增生(对照的对照的% )024孵育天数孵育天数024孵育天数孵育天数100806040200增生增生(对照的对照的%)增生增生(对照的对照的% )孵育天数孵育天数 (天天)01234孵育天数孵育天数 (天天)10080604020
13、0012341M10M15M20M25M1M5M10M25M50MHepG2Huh-7HepG2Huh-7第十一页，共三十一页。研究研究方案方案患患者者例例数数RR（%）中位中位PFS/TTP（月）（月）6月时的月时的PFS（%）中位生存中位生存时间时间（月）（月）Philip 2005埃罗替尼埃罗替尼3893.23213Thomas 2007埃罗替尼埃罗替尼4003.1286.3ODwyer 2006吉非替尼吉非替尼3132.8NR6.5Ramanathan 2006雷帕替尼雷帕替尼3052.3NR6.2Zhu 2007西妥昔单抗西妥昔单抗3001.3639.6Gruenwald 2007西
14、妥昔单抗西妥昔单抗3201.87NRNRLouafi 2007西妥昔单抗西妥昔单抗-GEMOX43234.5NR9.2RR：有效率；：有效率；PFS：无进展生存时间；：无进展生存时间；TTP：至肿瘤进展时间；：至肿瘤进展时间；NR，未报告；，未报告；GEMOX，吉西他滨和奥利沙铂。，吉西他滨和奥利沙铂。表皮生长因子抑制剂治疗肝细胞癌表皮生长因子抑制剂治疗肝细胞癌期临床试验总结期临床试验总结Zhu AX. Cancer. 2008 Jan 15;112(2):250-9 第十二页，共三十一页。埃罗替尼埃罗替尼 : 治疗肝细胞癌的治疗肝细胞癌的II 期研究期研究抗表皮生长因子受体的分子靶向治疗抗表
15、皮生长因子受体的分子靶向治疗Philip PA, Mahoney MR, Allmer C, et al. J Clin Oncol. 2005; 23:66576663埃罗替尼埃罗替尼 (n=38)患者特征患者特征患者特征患者特征: :Child-PughChild-Pugh A/B: 27/11A/B: 27/11PST 0/1-2: 10/28PST 0/1-2: 10/28EGFR-1EGFR-1+ + in 88% in 88%治疗治疗治疗治疗: 150 mg/d: 150 mg/d结果结果结果结果: : 反应率反应率反应率反应率: : 8%8% PR, 50% SD (3.8 mo
16、)PR, 50% SD (3.8 mo)中位中位中位中位 TTP: 3.2 mo TTP: 3.2 mo 中位生存期中位生存期中位生存期中位生存期: 13: 13mmo o3-43-4级毒性级毒性级毒性级毒性 : 8 pts: 8 pts（2121）. . 100806040200Probability (%)036912 15 18 21 24 27 30随访 (月)总体生存无进展生存第十三页，共三十一页。VEGFVEGF是血管生成的主要介导物质是血管生成的主要介导物质VEGFVEGF合成的上游激活剂合成的上游激活剂合成的上游激活剂合成的上游激活剂下游信号传导途径下游信号传导途径 血管新生血管新生释放释放VEGF VEGF受体结合及激活受体结合及激活 增殖增殖内皮细胞内皮细胞抗血管生成的分子靶向治疗抗血管生成的分子靶向治疗第十四页，共三十一页。Poon R, Br J Surg. 2004 ;91(10):1354-60高血清高血清VEGFVEGF水平与肝癌切除术后的不良预后相关水平与肝癌切除术后的不良预后相关第十五页，共三十一页。研究研究给药方案给药方案患者患者例
