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1、第十四章第十四章第十四章第十四章新药的药物动力学研究新药的药物动力学研究新药的药物动力学研究新药的药物动力学研究新药研究开发中药物动力学的作用新药研究开发中药物动力学的作用1、临床前药物动力学研究： 通过动物动物体内和体外的研究方法，揭示药物在体内的动态变化规律，获得药物的基本药代动力学参数，阐明药物的吸收、分布、代谢和排泄的过程和特点。2、临床药物动力学研究： 旨在阐明药物在人体人体内的吸收、分布、代谢和排泄的动态变化规律。 第一节第一节 新药药物动力学研究的内容新药药物动力学研究的内容新药临床前药物动力学研究的新药临床前药物动力学研究的基本原则基本原则： （1）试验目的明确；（2）试验设计
2、合理；（3）分析方法可靠；（4）所得参数全面，满足评价要求；（5）对试验结果应进行综合分析与评价；（6）具体问题具体分析。新药临床前药物动力学研究的新药临床前药物动力学研究的基本要求基本要求1 1试验药试验药品品 质量稳定且与药效学或毒理学研究所用试验药品一致。2 2实验动实验动物物 一般采用成年和健康动物。常用的有犬、小鼠、大鼠、兔和豚鼠等。 选择实验动物的基本原则：首选动物应与药效学或毒理学研究一致；创新药应选用两种动物或两种以上的动物，其中一种为啮齿类动物，另一种为非啮齿类动物，其他类别药物，可选用一种动物进行实验；口服给药不宜选用兔等食草类动物。 3、给药途径和给药剂量、给药途径和给药
3、剂量 应尽可能与临床用药一致。药动学研究至少应设三个剂量组，高剂量一般接近于最大耐受量，中、小剂量根据动物有效剂量的上下限范围选取。以考察药代过程是否线性和解释药效和毒性。 4、取样时间点安排、取样时间点安排 吸收相：23个采样点 Cmax附近：至少3个采样点 消除相：46个采样点 采样时间至少应持续到35个半衰期，或持续到血药浓度为 Cmax的1/101/20。5、药时曲线数据处理、药时曲线数据处理 要求提供的基本药动学参数有： 静注给药的t1/2、V、 AUC和Cl等； 血管外给药的ka、Cmax、tmax、 t1/2 和AUC等。 水溶性药物：应提供血管外给药的绝对生物利用度。 缓、控释
4、制剂：应根据多次给药稳态时完整给药间隔的血药浓度-时间数据，提供稳态时达峰时间tmax 、稳态峰浓度等。临床前药物动力学研究内容临床前药物动力学研究内容n血药浓度血药浓度- -时间曲线时间曲线n吸收吸收n分布分布n血浆蛋白结合率血浆蛋白结合率n药物生物转化药物生物转化n药物排泄药物排泄n对药物代谢酶活性的影响对药物代谢酶活性的影响血药浓度血药浓度- -时间曲线时间曲线1.剂量的选择：在有效安全范围内，要选择三种剂量剂量的选择：在有效安全范围内，要选择三种剂量2.2.给给药药后后取取血血时时间间应应注注意意到到下下列列三三个个相相的的时时间间点点分分布布。血血管管外外给给药药时时应体现吸收相、平
5、衡相和消除相。实验观察期不小于应体现吸收相、平衡相和消除相。实验观察期不小于3 3个半衰期。个半衰期。3.3.口口服服给给药药, ,一一般般在在给给药药前前禁禁食食12h12h。研研究究口口服服给给药药, ,不不宜宜选选用用兔兔和和反反刍刍动物如羊等。动物如羊等。4.4.尽量从同一动物多次采样以尽量从同一动物多次采样以避免避免采用多只动物采用多只动物合并样品合并样品。n动力学评价动力学评价n在体实验（原位灌流）在体实验（原位灌流）药物的吸收药物的吸收离体实验离体实验外翻肠囊外翻肠囊Ussing扩散池扩散池Caco-2细胞模型吸收预测细胞模型吸收预测药物的分布药物的分布n选用大鼠或小鼠做分布试验
6、较为方便。选用大鼠或小鼠做分布试验较为方便。n选选择择剂剂量量后后、至至少少测测定定药药物物在在心心、肝肝、脾脾、肺肺、肾肾、胃胃肠肠道道、生生殖殖腺腺、脑脑、脂脂肪肪、骨骨髓髓肌肌等等组组织织的的分分布布。特特别别注注意意药药物物在在靶靶器器官官/ /靶靶组组织织( (包包括药效学与毒理学括药效学与毒理学) )的分布。的分布。n以以血血药药浓浓度度- -时时间间曲曲线线作作参参考考, ,选选2-32-3个个时时间间点点分分别别代代表表分分布布相相、平平衡衡相和消除相的药物。每个时间点的组织相和消除相的药物。每个时间点的组织, ,必须有至少必须有至少5 5只动物的数据。只动物的数据。n拟拟通通
7、过过改改进进剂剂型型而而增增加加组组织织分分布布的的药药物物，应应该该提提供供改改进进剂剂型型与与原原剂剂型型比较的组织分布研究，以支持其立题依据。比较的组织分布研究，以支持其立题依据。药物与血浆蛋白的结合药物与血浆蛋白的结合n研研究究药药物物与与血血浆浆蛋蛋白白结结合合的的方方法法包包括括平平衡衡透透析析法法、超滤法、超速离心法、凝胶过滤法等超滤法、超速离心法、凝胶过滤法等注意事项注意事项n药药物物与与血血浆浆蛋蛋白白结结合合程程度度受受很很多多因因素素影影响响, ,如如血血浆浆pHpH、血血浆浆浓浓度度、药药物物浓浓度度等等。血血浆浆pHpH应应固固定定为为7.4,7.4,至至少少选选择择
8、三三个个血血药药浓浓度度( (包包括括有有效效浓浓度在内度在内) )进行实验。进行实验。n必须证明药物与半透膜本身有无结合必须证明药物与半透膜本身有无结合, ,并做对照予以校正。并做对照予以校正。 n可被血浆转化的药物可被血浆转化的药物, ,应加入少量酶抑制剂应加入少量酶抑制剂, ,以终止其转化。以终止其转化。n建议进行比较试验建议进行比较试验n对对于于蛋蛋白白结结合合率率大大于于90%90%以以上上的的药药物物，建建议议开开展展体体外外药药物物竞竞争争结结合合试试验。验。药物的代谢药物的代谢考察转化类型、代谢途径、代谢物结构及量、代谢酶等考察转化类型、代谢途径、代谢物结构及量、代谢酶等对药物
9、代谢酶的影响对药物代谢酶的影响观察药物对细胞色素观察药物对细胞色素P450P450同功酶的诱导或抑制作用；同功酶的诱导或抑制作用；应用肝微粒体技术，了解代谢相互作用或种族差异。应用肝微粒体技术，了解代谢相互作用或种族差异。 药物的排泄药物的排泄确定药物的排泄途经、排泄速率和各排泄途经确定药物的排泄途经、排泄速率和各排泄途经的排泄量。的排泄量。药物排泄试验一般选用小鼠或大鼠进行。药物排泄试验一般选用小鼠或大鼠进行。 新药临床药物动力学的基本内容与要求新药临床药物动力学的基本内容与要求n临床药物动力学研究的临床药物动力学研究的GCPGCP要求要求n受试药物的要求受试药物的要求n受试者的选择受试者的
10、选择n剂量的确定剂量的确定n药时曲线的数据的测定药时曲线的数据的测定n药时曲线的数据的处理药时曲线的数据的处理n新药临床药物动力学研究报告新药临床药物动力学研究报告1.符合符合GCP要求要求 试验的方案设计与试验过程中，均应注意对受试者的保护。2伦理学考虑伦理学考虑 按照GCP原则制订试验方案并经伦理委员会讨论批准，受试者必须自愿参加试验，并签订书面知情同意书。3.受试药物受试药物 应为经国家药检部门检验合格，符合临床研究用质量标准的中试放大产品。新药临床药物动力学研究的基本要求新药临床药物动力学研究的基本要求4.受试者的选择受试者的选择 期临床药物动力学试验时，应选择健康志愿者。年龄以184
11、5岁为宜。体重符合标准。不吸烟、不嗜酒。5.剂量确定剂量确定 一般选用低、中、高三种剂量。高剂量组剂量必须接近或等于人最大耐受的剂量。 6.药时曲线的数据测定药时曲线的数据测定 单剂量和多剂量试验时，均确定12例以上受试者。 多剂量试验时，根据给药次数不同而确定不同的服药方法，具体参见教材和辅导材料。取血时间点可参见临床前药物动力学研究的相关内容。7.7.药时药时曲曲线线数据数据处处理理 通过单次给药测得的各受试者血药浓度-时间数据，需获得的主要药物动力学参数包括：ka、tmax、Cmax、AUC、V、k、t12和Cl等。从尿药浓度估算药物经肾排泄的速率和总量。通过多次给药的稳态血药浓度-时间
12、曲线数据，求得主要药物动力学参数包括：tmax、t1/2、Cl、 、 、 稳态血药浓度-时间曲线下面积AUCss及DF等。 新药药物动力学研究中生物样本的测定方法新药药物动力学研究中生物样本的测定方法生物样品的特点：* 取样量少* 药物浓度低* 干扰物质多* 个体差异大生物样本的测定方法：生物样本的测定方法：（1）色谱法：气相色谱法 高效液相色谱法 色谱质谱联用法等；（2）免疫学方法：放射免疫分析法 酶免疫分析法 荧光免疫分析法等（3）微生物学方法 测定方法注意点测定方法注意点n根根据据实实验验室室条条件件, ,首首选选HPLCHPLC、GCGC等等分分离离方方法法, ,以以及及紫紫外外、荧荧
13、光光等等测测定定方法。方法。n用用放放射射性性核核素素标标记记药药物物, ,在在用用前前要要进进行行纯纯度度检检查查, ,放放化化纯纯度度要要95%95%。定位标记要指明标记位置。定位标记要指明标记位置。n放放射射免免疫疫法法和和酶酶标标免免疫疫法法具具有有一一定定特特异异性性, ,灵灵敏敏度度高高, ,但但原原药药与与其其代代谢产物或内源性物质常有交叉反应谢产物或内源性物质常有交叉反应, ,需提供证据需提供证据, ,说明特异性。说明特异性。n生生物物检检定定法法常常能能反反映映药药效效学学本本质质, ,但但一一般般特特异异性性较较差差, ,最最好好用用特特异异性性高的方法予以对比、证明高的方
14、法予以对比、证明, ,否则应加以说明。否则应加以说明。生物样本测定方法的方法学验证指标生物样本测定方法的方法学验证指标1、精密度2、准确度3、特异性4、样品稳定性5、回收率6、标准曲线和定量范围7、定量下限目前用于生物样品测定的部分仪器目前用于生物样品测定的部分仪器填充柱超临界流体色谱仪微量毛细HPLC系统分析纯化LC-MS系统GC-MS系统正电子发射断层显像正电子发射断层显像(Positron Emission Tomography,PET)基本原理：利用回旋加速器加速带电粒子(如质子、氘核)轰击靶核发生核反应,产生正电子放射性核素, 通过有机合成或无机反应制备各种正电子显像剂。显像剂进入体
15、内后定位于靶器官,在衰变过程中发射带正电荷的电子。这种正电子与人体组织中的负电子相互作用, 产生能量相等、方向相反的两个高能光子, 两个光子被PET仪相对的两个探头同时检测到，这被称为“符合事件”，表明两个探头连线上存在着被正电子核素标记的药物。“符合事件”的多少则由药物在局部的密集程度决定。PET能对体内放射性标记的药物的分布进行准确的定位和定量，再经过计算机重建，即可获得三维的分布图像。18F-FDG（18氟脱氧葡萄糖）显影氟脱氧葡萄糖）显影PET的优点：的优点：1、小动物PET显像的方法和结果可类推到人体研究，缩短了新化合物进入临床应用的时间。2、可以在同一动物身上进行无损伤的反复实验，
16、减少实验动物的使用，并且可以对同一只动物在不同时间点进行研究，消除种属差异。3、PET 显像可以对实验动物进行动态扫描，能获得动态的数据资料。 4、可对整个动物进行有效的测量和在体外快速的扫描，从而对整个实验过程进行纵向研究，可以观察动物体内疾病的发展状况以及药物对疾病的治疗效果，快速得出更加明确的结论。PET的局限性：的局限性：1、PET设备较昂贵,试验费用高。2、PET用示踪剂品种有限，而且标记过程操作困难，或某些药物的示踪剂难以标记。3、有些标记化合物在体内不稳定易分解, PET 图像难以区分标记药物与代谢物。计算机在药物动力学研究中的应用计算机在药物动力学研究中的应用主要软件介绍主要软件介绍3P87/97软件：国内应用较广，可处理各种用药途径的线性和非线性药动学模型，给出有关的药动学参数及各种图表的详细结果。 DAS软件：是在NDST-21基础上发展起来，在微软视窗下运行的专业统计软件包。DAS可完成临床前药学、药理以及临床新药研究关系密切的各种统计计算， WinNonlin软件：国外最常用的药动学软件，被认为可用于几乎所有的药动、药效及非房室模型的分析。NDST软件：可进行与
