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1、蛋白质三维结构预测蛋白质三维结构预测6 6生物信息学生物信息学虚拟筛选，也称计算机筛选，虚拟筛选，也称计算机筛选，即在进行生物活性筛选之前，在计算机上对化合物分子进行预筛选，以降低实际筛选化合物的数目，同时提高先导化合物的发现效率。Virtual screeningLibraryofchemicalcompounds蛋白质结构蛋白质结构 - 四级结构四级结构如何获得蛋白质四级结构如何获得蛋白质四级结构5. 分子对接（分子对接（docking）：虚拟筛选）：虚拟筛选 Virtual screening (VS)Free!Commercial蛋白质结构蛋白质结构 - 四级结构四级结构如何获得蛋白质
2、四级结构如何获得蛋白质四级结构5. 分子对接（分子对接（docking）：虚拟筛选）：虚拟筛选化合物小分子数据库化合物小分子数据库 ZINC http:/zinc15.docking.org蛋白质结构蛋白质结构 - 四级结构四级结构如何获得蛋白质四级结构如何获得蛋白质四级结构5. 分子对接（分子对接（docking）：虚拟筛选）：虚拟筛选 Virtual screening (VS)化合物小分子数据库化合物小分子数据库 ZINC http:/zinc15.docking.org蛋白质结构蛋白质结构 - 四级结构四级结构如何获得蛋白质四级结构如何获得蛋白质四级结构5. 分子对接（分子对接（doc
3、king）：虚拟筛选）：虚拟筛选 Virtual screening (VS)蛋白质结构蛋白质结构 - 四级结构四级结构如何获得蛋白质四级结构如何获得蛋白质四级结构5. 分子对接（分子对接（docking）：虚拟筛选）：虚拟筛选 Virtual screening (VS)蛋白质结构蛋白质结构 - 四级结构四级结构如何获得蛋白质四级结构如何获得蛋白质四级结构蛋白质结构蛋白质结构 - 四级结构四级结构如何获得蛋白质四级结构如何获得蛋白质四级结构简化分子线性输入规范简化分子线性输入规范(simplified molecular input line entry specification,SMIL
4、ES)是一种用ASCII字符串明确描述分子结构的规范。蛋白质结构蛋白质结构 - 四级结构四级结构如何获得蛋白质四级结构如何获得蛋白质四级结构5. 分子对接（分子对接（docking）：虚拟筛选）：虚拟筛选 Virtual screening (VS)benzoic.mol2 *.mol2 *.pdbqtsplittransform程序处理蛋白质结构蛋白质结构 - 四级结构四级结构如何获得蛋白质四级结构如何获得蛋白质四级结构5. 分子对接（分子对接（docking）：虚拟筛选）：虚拟筛选 Virtual screening (VS)receptor.pdbqtreceptor.pdb138蛋白质
5、结构蛋白质结构 - 四级结构四级结构如何获得蛋白质四级结构如何获得蛋白质四级结构5. 分子对接（分子对接（docking）：虚拟筛选）：虚拟筛选 Virtual screening (VS)192compoundsreceptorX 192 docking192dockingresults程序自动完成192次对接蛋白质结构蛋白质结构 - 四级结构四级结构如何获得蛋白质四级结构如何获得蛋白质四级结构5. 分子对接（分子对接（docking）：虚拟筛选）：虚拟筛选 Virtual screening (VS)1.RankBenzoicAcid:positivecontrolRankedbyFree
6、Energy蛋白质结构蛋白质结构 - 四级结构四级结构如何获得蛋白质四级结构如何获得蛋白质四级结构5. 分子对接（分子对接（docking）：虚拟筛选）：虚拟筛选 Virtual screening (VS)Agonist,Antagonist,Inhibitor蛋白质结构蛋白质结构 - 四级结构四级结构如何获得蛋白质四级结构如何获得蛋白质四级结构5. 分子对接（分子对接（docking）：虚拟筛选）：虚拟筛选 Virtual screening (VS)144蛋白质结构蛋白质结构 - 四级结构四级结构如何获得蛋白质四级结构如何获得蛋白质四级结构5. 分子对接（分子对接（docking）：虚拟
7、筛选）：虚拟筛选 Virtual screening (VS)蛋白质结构蛋白质结构 - 四级结构四级结构如何获得蛋白质四级结构如何获得蛋白质四级结构AutoDock Vina演示视频:http:/vina.scripps.edu/tutorial.html蛋白质结构蛋白质结构 - 四级结构四级结构如何获得蛋白质四级结构如何获得蛋白质四级结构6. 分子对接（分子对接（docking）：反向对接）：反向对接 Target Fishing反向对接（反向对接（Target Fishing）-是通过把一个小分子与多个靶标蛋白进行分子对接，寻找潜在的靶标。当前软件和技术：当前软件和技术：还没有标准和成熟的
8、免费软件来实现，只有少数收费软件能实现此功能，以及很少的科研单位通过自己的算法和对已有对接程序的改造来实现。蛋白质结构蛋白质结构 - 四级结构四级结构如何获得蛋白质四级结构如何获得蛋白质四级结构6. 分子对接（分子对接（docking）：反向对接）：反向对接 Target Fishing靶标数据库靶标数据库 http:/bioinfo-pharma.u-strasbg.fr/scPDBscPDB：AnAnnotatedDatabaseofDruggableBindingSitesfromtheProteinDataBankscPDB：收集了标准PDB数据库中含有可以为药物结合的位点的蛋白。可根
9、据配体、蛋白、结合方式为特征进行搜索。当前版本包含：16000entries,4000proteinsand6000ligands可以下载到本地使用，每个蛋白一个单独的文件夹，每个文件夹都包含如下文件ligand_xray.mol2：从原始复合物中剥离的配体晶体结构protein.mol2：去除配体结构的蛋白受体结构site.mol2：去除配体结构的蛋白受体结构，仅包含结合位点蛋白质结构蛋白质结构 - 四级结构四级结构如何获得蛋白质四级结构如何获得蛋白质四级结构6. 分子对接（分子对接（docking）：反向对接）：反向对接 Target Fishing反向对接（=多个正向对接）遍历蛋白数据库
10、文件，获得每个蛋白质及其先关文件软件自动探测结合位点，并标识结合区域自动循环，使小分子与每个蛋白受体对接打分、筛选和排序分子动力学模拟（分子动力学模拟（Molecular Dynamic Simulation，MDS） 用计算机来模拟原子及分子的物理运动过程。软件：NAMD，CHARMM，DESMOND,GAUSS，等500-aaprotein,1ns(10-9s),20Cores:15hoursameaningfulsimulation100ns蛋白质结构蛋白质结构 - 分子动力学模拟分子动力学模拟蛋白质结构蛋白质结构 - 分子动力学模拟分子动力学模拟http:/www.ks.uiuc.ed
11、u/Gallery/Movies/ 化学类新药研发过程化学类新药研发过程化学药、生物药与生物制药化学药、生物药与生物制药化学药：小分子，可以口服、注射、外用。生物药：蛋白质，只能注射、外用。生物制药：无论化学药还是生物药，利用微生物代谢、发酵等生物技术得到药物。组成生命的有机物质组成生命的有机物质核酸蛋白质脂类药物靶点蛋白质药物靶点蛋白质药物靶点蛋白质是与各种人类疾病紧密相关，并且可以影响或控制疾病的蛋白质分子。通过药物分子与靶蛋白的结合，便可以达到治疗疾病的效果。要研发治疗某种疾病的药物，前提便是确定该疾病的靶点蛋白质。人体中含有超过10万种蛋白质，其中潜在的药物靶点蛋白估计在8千个左右，这
12、其中已测定三维空间结构的超过1千，已确认为靶点蛋白的约500。药物靶点蛋白质的确定药物靶点蛋白质的确定人体内的蛋白质相互作用形成复杂的网络。如果一个蛋白质对疾病有帮助作用，就要阻断它与其他分子相互作用，从而治愈或减轻疾病。如果它对疾病具有遏制作用，就要激活它。这样的蛋白质就是靶点蛋白质（负向靶点/正向靶点）。确定针对某一疾病的靶点蛋白需要长期大量的生理生化实验。药物分子、靶点蛋白质、与疾病之间并不是一一对应的关系。药物靶点蛋白质数据库药物靶点蛋白质数据库药物靶点蛋白质数据库药物靶点蛋白质数据库药物与靶点蛋白质的关系药物与靶点蛋白质的关系可以把药物分子和蛋白质分子视为钥匙与锁的关系，但并非严格的
13、一一对应关系。图中显示的是阿莫西林分子与其靶蛋白的相互作用情况。新药物的类别新药物的类别国家药物审批办法中规定了五类化学药品（西药），以下为摘要内容（非文件原文）：第一类新药：在国内外均未获批上市的合成的或天然物质中提取的化合物制剂。第二类新药：改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。第三类新药：已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品。第四类新药：改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂。第五类新药：改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。一类新药物的研发过程一类新药物的研发过程1.先导化合物的筛选与发现2.先导化合物的优化：药
14、理学（药效）研究、毒理学（安全性）研究、临床前药物代谢动力学分析（动物）3.药物制剂4.一期临床试验5.二期临床试验6.三期临床试验7.新药审批8.四期临床试验（上市初期检测）一类新药物的研发过程一类新药物的研发过程1. 先导化合物的筛选与发现先导化合物的筛选与发现目前，寻找先导化合物必然要有一个线索，这个线索主要来源于以下两个方面：（1）天然药物里的药效成分提纯而成的化合物（2）已有的药物化合物这个线索化合物可以视为“旧药”。搜寻与这个线索化合物结构相似的所有化合物，作为候选的化合物，所谓先导化合物的筛选就是从这些候选化合物里筛选出一个或几个先导化合物。这些候选化合物可能有成千上万个。上万候
15、选化合物如何取得？它们根本上的来源是人工合成或天然产物分离提纯。对于实验室里的科研人员来说，主要是从生化产品市场上购买。那么，历史上在还没有任何线索的情况下，当时的“新药”是如何发现的？答案：漫长的一点一滴积累，加上偶然的因素。一类新药物的研发过程一类新药物的研发过程1. 先导化合物的筛选与发现先导化合物的筛选与发现如何筛选先导化合物？HTS高通量筛选：使用仪器进行准确大量的取样，将候选化合物一一与靶蛋白在试管溶液中混合，检测化合物是否与能与靶蛋白结合。那些能结合上的并且以正确的方式结合上的化合物被选出来，成为候选先导化合物。优点：准确可信；缺点：十分昂贵。计算机模拟筛选：候选化合物的结构从小
16、分子化合物数据库（如ZINC）中下载取得（无需购买实物），完全利用软件模拟筛选的过程。优点：省时、省钱；缺点：准确度较实验方法低。无论是用HTS高通量还是计算机模拟筛选出来的候选先导化合物再一一通过进一步的更准确的实验进行淘汰和验证，最终确定出一种先导化合物。一类新药物的研发过程一类新药物的研发过程1. 先导化合物的筛选与发现先导化合物的筛选与发现计算机模拟筛选：一类新药物的研发过程一类新药物的研发过程2. 先导化合物的优化先导化合物的优化由于发现的先导化合物可能具有作用强度或特异性不高、药代动力性质不适宜、毒副作用较强或是化学或代谢上不稳定等缺陷，先导化合物一般不能直接成为药物。因此有必要对先导化合物进行结构优化以确定候选药物。简要的说，先导化合物的优化就是基于结构相似性原理制备一系列化合物，评价其全面的构效关系已对其物理化学及生物化学性质进行优化。优化后再进行体内外活性评价，循环反馈，最终获得优良的化合物：候选药物。申请专利。（1）临床前药物代谢动力学分析（动物）（2）药理学（药效）与毒理学（安全性）研究（3）先导化合物三维结构解析一类新药物的研发过程一类新药物的研发过程2. 先导
