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1、文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。主要内容主要内容肉毒毒素介绍历史发展结构作用机理药理 毒理 免疫原性目前商用的肉毒素的特点肉毒素注意事项文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。什么是肉毒毒素什么是肉毒毒素? ?( (肉毒神经毒素肉毒神经毒素, ,肉毒杆菌神经毒素，肉毒梭菌毒素肉毒杆菌神经毒素，肉毒梭菌毒素 ) )是肉毒梭菌( Clostridium botulinum)在生长繁殖过程中产生的一种细菌外毒素一种厌氧菌，其孢子常规在土壤中，与产生破伤风毒素的细菌属同一科在合适的条件下（10oC，无氧，合适的酸度）孢
2、子生长为梭菌细菌继续产生大量的孢子或自溶将毒素释放出来不同的菌株(如Hall株,Bean株)产生不同亚型的神经毒素(分为 A、B、C、D、E、F、G等7个抗原型), 其中A型毒力最强是导致肉毒中毒(Botulism)的原因文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。生物制品的特定生物制品的特定没有仿制品的概念肉毒毒素是一类产品名，而非通用名与疫苗接近产品本身没有专利，生产工艺专利用单位（Unit）衡量，单位之间不能换算很容易得到，很难提纯，很难恒定FDA 最新通告：最新通告： 文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。历史和
3、发展（历史和发展（1 1）1920s19441946首次沉淀纯化首次沉淀纯化A型肉毒毒素型肉毒毒素（H.Sommer)Schantz 开始研究开始研究其特性和应用其特性和应用Lammanna首次分离出首次分离出A型肉毒素结晶型肉毒素结晶18201895Justinus Kerner 推推测测“腊肠毒腊肠毒” 作用作用原理，并提出应用于原理，并提出应用于治疗的可能性治疗的可能性E Van Ermengem 分分离肉毒梭状芽胞杆菌离肉毒梭状芽胞杆菌文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。历史和发展（历史和发展（2 2）1960s 1970s19781984Sc
4、hantz 和和Scott 继续研究继续研究Scott在猴子身上进在猴子身上进行行A型肉毒毒素治疗型肉毒毒素治疗斜视的试验斜视的试验Scott 获得获得FDA批准在批准在人身上进行试验（眼睑人身上进行试验（眼睑痉挛，半面肌痉挛）痉挛，半面肌痉挛）1950s1950s 1960sV Brook 证实证实A型肉毒毒素阻断型肉毒毒素阻断乙酰胆碱释放乙酰胆碱释放纯化过程优化纯化过程优化 (Duff and Schantz)MF Brint 用于治疗眼用于治疗眼睑痉挛，半面肌痉挛睑痉挛，半面肌痉挛 斜颈，喉部肌张力障斜颈，喉部肌张力障碍，书写痉挛等碍，书写痉挛等文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；
5、如有不当之处，请联系网站或本人删除。历史和发展（历史和发展（3 3）199820062009FDA 批准低批准低蛋白剂型蛋白剂型 每每100单位单位 5ng19891997Allergan获得获得FDA批批准以准以 BOTOX 商品名商品名上市；用于治疗眼睑上市；用于治疗眼睑痉挛，斜视和第痉挛，斜视和第VII神神经功能紊乱经功能紊乱Allergan 公司公司获得对获得对A型肉型肉毒素的所用权毒素的所用权1998年年6月中国药品监月中国药品监督管理局批准保妥适督管理局批准保妥适用于治疗眼睑痉挛、面用于治疗眼睑痉挛、面肌痉挛及相关病灶肌张肌痉挛及相关病灶肌张力障碍。力障碍。 2006年年6月月GS
6、K在中国在中国上市保妥适上市保妥适2002FDA批准美批准美容适应症容适应症83个国家个国家22个适应症个适应症2月月11日获中日获中国国SFDA批准批准用于皱眉纹用于皱眉纹文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。不是个合适的生化武器不是个合适的生化武器温度、湿度，空气和光照都会使毒素降解雾状的毒素，很不稳定常规的消毒方法既能使其灭活 氯， 加热85C5分钟人与人不能传播存在肉毒素抗毒素 （但对已经存在的症状无效）文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。高纯度的保妥适高纯度的保妥适 治疗不会导致肉毒中毒治疗不会导致肉毒
7、中毒肉毒中毒: 肉毒毒素导致的一种全身性全身性的反应保妥适是高度纯化的肉毒素局部局部注射治疗,直接注射在相关肌肉或腺体上如剂量合适,很少弥散到其它肌肉治疗剂量与中毒剂量相差很远皱眉纹标准剂量： 20U致死剂量致死剂量 (70kg 人人)静脉注射静脉注射 3,000 单位单位要导致死亡要导致死亡,需需静脉静脉注射注射30瓶以上保妥适瓶以上保妥适 每瓶保妥适每瓶保妥适 只含只含100单位单位纯化的肉毒素纯化的肉毒素每瓶保妥适含蛋白每瓶保妥适含蛋白5ng1ng = 10-9 g文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。保妥适保妥适 是局部用药是局部用药BOTOX
8、弥散弥散效应效应剂量剂量Aoki, Neurology 2003; 60(5 Suppl 1):A212-A213 ABS-P03. 088本研究的临床相关性有待明确本研究的临床相关性有待明确靶肌肉靶肌肉邻近邻近肌肉肌肉全身全身作用作用在治疗剂量内，在治疗剂量内，血液中检测不到肉毒素血液中检测不到肉毒素文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。前体毒素前体毒素900 KD 复合体复合体HA (Haemagglutinin) ,血凝素血凝素NTNH non-toxic non-haemagglutinins 非血凝素蛋非血凝素蛋白白COOHNH2NH2COOH
9、S-SSSHeavyChain重链重链LC轻链轻链肉毒素结构肉毒素结构150 KD100 KD50 KD与靶位受体与靶位受体结合，促轻结合，促轻链内转链内转以锌肽链内切以锌肽链内切酶实施毒效酶实施毒效血凝素维持毒素三维结构稳定血凝素维持毒素三维结构稳定影响结构因素：影响结构因素：热变性，碱性条件热变性，碱性条件空气空气/液体介面形成的气泡改变毒素液体介面形成的气泡改变毒素形态，氮气形态，氮气/二氧化碳二氧化碳稀释至过低浓度稀释至过低浓度文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。作用机理作用机理(1)(1)正常神经递质释放过程正常神经递质释放过程神经肌肉接头神
10、经肌肉接头神经末梢神经末梢肌肉细胞肌肉细胞肌肉细胞肌肉细胞肌肉纤维收缩肌肉纤维收缩突触间隙突触间隙乙酰胆碱乙酰胆碱乙酰胆碱受体乙酰胆碱受体神经终点神经终点SNARE蛋白蛋白突触囊泡蛋白突触囊泡蛋白 突触融合蛋白突触融合蛋白 突触相关蛋白突触相关蛋白 突触囊泡突触囊泡SNARE 蛋白蛋白形成复合体形成复合体突触融合突触融合复合体复合体囊泡和终板囊泡和终板膜融合膜融合神经递质释放神经递质释放文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。作用机理作用机理(2)(2)当有神经肉毒素时当有神经肉毒素时肌肉细胞肌肉细胞肌肉纤维瘫痪肌肉纤维瘫痪肉毒素肉毒素轻链水解特异轻链水解
11、特异SNARE蛋白蛋白轻链轻链SNARE 复合复合体不能形成体不能形成膜没有膜没有融合融合神经递质神经递质不能释放不能释放肉毒素以肉毒素以胞饮方胞饮方式进入式进入重链重链B,D,F,G型型A,C,E 型型C 型型尚有其它作用机理尚有其它作用机理 如疼痛如疼痛文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。作用机理录像作用机理录像文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。作用过程作用过程主要步骤：结合（Binding） ： A型肉毒素的重链与运动神经终板上的乙酰胆碱受体高亲和结合摄入（Internalization)：毒素通过受体
12、介导的胞饮作用进入细胞内。这一过程中神经末端细胞膜将毒素包裹，在神经末梢内形成毒素囊泡。摄入后，肉毒素的轻链从囊泡中被释放到胞浆内，现在已非常明确轻链具有阻断神经递质的功能结构。阻断 （Blocking)A型肉毒素通过裂解胆碱能神经末梢突触前膜内SNAP-25而阻滞乙酰胆碱的释放。SNAP-25是一种在细胞膜上促使神经末梢内囊泡与突触前膜顺利融合并释放乙酰胆碱的必需蛋白质。这过程阻止肌肉收缩，但并不影响神经递质的分泌和储存，也不影响电信号沿神经纤维传导。神经芽生 (Sprouting)充分证据表明肉毒素介导的神经肌肉接头的化学去神经化作用并没有影响终板区域，也没有影响轴突的生长，芽神经与终板结
13、合连接释放神经递质神经再生“芽生”是暂时的，会逐渐消退，原始的神经肌肉接头恢复功能。文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。乙酰胆碱的作用乙酰胆碱的作用颅神经 骶神经 胸腰神经 节前节前 神经节神经节 节后节后CNS副交感神经副交感神经交感神经交感神经交感神经交感神经交感神经交感神经躯体运动神经躯体运动神经AchAchAchAchAchAchAchNM交感神经交感神经NE NNNNAchMDNEpiAch胆碱能性神经：运动神经全部植物神经节前纤维大多数副交感神经节后纤维支配小汗腺和血管肌肉的交感神经节后纤维文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当
14、之处，请联系网站或本人删除。SNAP-25Ca+ ChannelsSyntaxinVAMP/ synaptobrevin还阻滞其它物质的释放还阻滞其它物质的释放对疼痛的作用GlutameatcGRPSubstance P文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。躯体运动神经元躯体运动神经元 -梭外肌-收缩减少 梭内肌-传入信号减弱 内脏运动内脏运动神神经经元元- -内脏平滑肌收缩减少内脏平滑肌收缩减少腺体分泌减少腺体分泌减少痛觉感受器痛觉感受器肉肉毒毒毒毒素阻素阻滞滞位点位点作用机理的临床意义作用机理的临床意义文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不
15、当之处，请联系网站或本人删除。BOTOXBOTOX 临床应用范围临床应用范围日日益益扩扩大大失失驰驰缓缓症症多汗多汗症症*偏头偏头痛痛斜斜视视*痉痉挛挛性性斜斜颈颈*脑瘫脑瘫眼眼睑睑痉痉挛挛*神神经经肌肌肉肉自自主主神神经经感感觉觉神神经经膀膀胱胱美容美容*文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。 保妥适保妥适 全球被批准情况全球被批准情况83个国家，个国家，22个适应症个适应症文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。保妥适保妥适在中国的适应症在中国的适应症1998： 眼睑痉挛、面肌痉挛及相关 局灶性肌张力障碍。200
16、9年2月：暂时改善65岁及65岁以下成人因皱眉肌/或降眉间肌活动引起的中度至重度皱眉纹。文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。基本药理基本药理单位的定义有效性安全性抗原性文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。单位的定义单位的定义生物制品用单位(Unit),而不用mg衡量肉毒素单位定义:1 Unit (单位) = i.p. LD50小鼠腹膜内注射配制后的本品溶液的半数致死量(LD50) 不同厂家的肉毒素单位（不同厂家的肉毒素单位（Unit）彼此不能互换）彼此不能互换有各自的实验和检测方法说明书：说明书：本品的推荐剂量不可与其他肉毒梭菌毒素制剂的剂量互换。文献上关于保妥适的推荐剂量只适用于保妥适，对其他A型肉毒毒素不一定适用。文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。有效性的判断有效性的判断局部有效性：用DAS 评估Digit Abduction Score 小鼠后趾外展评分方法测试去神经化程度局部肌肉注射的 ED50 半数有效量DAS =2 时剂量DAS DAS 评分方法评
