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1、时辰药理学与临床时辰药理学与临床合理用药时间决策合理用药时间决策CHRONOPHARMACOLOGY AND POLICY CHRONOPHARMACOLOGY AND POLICY DECISION FOR TIME OFDECISION FOR TIME OF CLINICAL RATIONAL MEDICATION USE CLINICAL RATIONAL MEDICATION USE 北京大学第四临床医学院北京大学第四临床医学院北京大学第四临床医学院北京大学第四临床医学院- - - -北京积水潭医院北京积水潭医院北京积水潭医院北京积水潭医院卫生部卫生部卫生部卫生部国家处方集国家处方集
2、国家处方集国家处方集、全国合理用药监测办公室全国合理用药监测办公室全国合理用药监测办公室全国合理用药监测办公室张石革张石革张石革张石革2002002002009 9 9 9年年年年10101010月月月月19191919日日日日- - - -石家庄石家庄石家庄石家庄2022/4/191时辰药理学与临床合理用时辰药理学与临床合理用药时间决策药时间决策汇报提纲汇报提纲: :1 1时辰药理学概述时辰药理学概述2 2影响时辰药理因素影响时辰药理因素3 3十类重点药物服用十类重点药物服用的适宜时间的适宜时间 2022/4/192时辰药理学的概述时辰药理学的概述时辰药理学时辰药理学(chronopharm
3、acologychronopharmacology)又称时又称时间药理学间药理学，其源于，其源于20世纪世纪50年代，为近年来在年代，为近年来在研究上取得迅速发展的一门边缘学科，属于药研究上取得迅速发展的一门边缘学科，属于药理学的范畴，也是时间生物学理学的范畴，也是时间生物学(chronobiologychronobiology)的一个分支。的一个分支。研究目的主要研究目的主要包括：包括：(1)研究生命活动伴时间变化的特征研究生命活动伴时间变化的特征(季节和时间季节和时间规律规律)，充分发挥药物的治疗作用和疗效，最大，充分发挥药物的治疗作用和疗效，最大限度地减少药品不良反应，促进合理用药。限度
4、地减少药品不良反应，促进合理用药。(2)探讨常用药和新药影响生物节律的药动学作探讨常用药和新药影响生物节律的药动学作用。用。(3)探索合理的给药时间。探索合理的给药时间。2022/4/193时辰药理学的概述时辰药理学的概述现代医学研究证实，很多药物的作用和毒现代医学研究证实，很多药物的作用和毒性、不良反应与人体的生物节律性、不良反应与人体的生物节律( (生物钟生物钟) )有着有着极其密切的关系。同一活性药物的同等剂量可极其密切的关系。同一活性药物的同等剂量可因给药时间不同，作用和疗效也不一样。因给药时间不同，作用和疗效也不一样。而药而药师运用时辰药理学知识来制定合理的给药方案，师运用时辰药理学
5、知识来制定合理的给药方案，按时辰规律给药可减少盲目性，准确及时地将按时辰规律给药可减少盲目性，准确及时地将药物送达病灶，使给药时间与人体生理节律同药物送达病灶，使给药时间与人体生理节律同步，使用药更加科学、有效、安全、经济。并步，使用药更加科学、有效、安全、经济。并通过通过提供药学服务和监护，实施药物治疗方案提供药学服务和监护，实施药物治疗方案的干预，对提高药物疗效，降低药品不良反应，的干预，对提高药物疗效，降低药品不良反应，确立药师形象和提高社会地位，具有极为重要确立药师形象和提高社会地位，具有极为重要的实际价值。的实际价值。2022/4/194时辰药理学的概述时辰药理学的概述 我国医学遗产
6、早有我国医学遗产早有“子午流注子午流注”之说：人之说：人体气血盛衰一日有着变化规律，心功能于午时体气血盛衰一日有着变化规律，心功能于午时(11(111313时时) )最强，子时最强，子时(23(231 1时时) )最弱；肾功最弱；肾功能在酉能在酉(YOU)(YOU)时时(17(171919时时) )最强，卯时最强，卯时(5(57 7时时) )最弱。因此，肾病者晨起浮肿最甚，心病者最弱。因此，肾病者晨起浮肿最甚，心病者夜间病死最多。夜间病死最多。素问素问- -脏气法时论脏气法时论指出：指出： 肝病者，平旦慧，下哺甚；肝病者，平旦慧，下哺甚； 患肝病的人，在早晨的时候精神清爽，傍晚患肝病的人，在早
7、晨的时候精神清爽，傍晚的时候病就加重，到半夜时便安静下来！的时候病就加重，到半夜时便安静下来！ 2022/4/195时辰药理学的概述时辰药理学的概述 脾病者，哺慧，日出甚，下哺静；脾病者，哺慧，日出甚，下哺静； 脾病的人，在午后的时间精神清爽，日出时病就加重，脾病的人，在午后的时间精神清爽，日出时病就加重，傍晚是便安静了傍晚是便安静了 心病者，日中慧，夜半甚，平旦静；心病者，日中慧，夜半甚，平旦静； 心脏有病的人，在中午的时候神情爽慧，半夜时病就心脏有病的人，在中午的时候神情爽慧，半夜时病就加重，早晨时便安静了！加重，早晨时便安静了！ 肾病者，夜半慧，四季甚，下哺静肾病者，夜半慧，四季甚，下哺
8、静 肾病的人，在半夜的时候精神爽慧，在一日当中辰、肾病的人，在半夜的时候精神爽慧，在一日当中辰、戌、丑、未四个时辰病情加重，在傍晚时便安静了。戌、丑、未四个时辰病情加重，在傍晚时便安静了。 说明人体正气伴随天日阴阳的盛衰而变化。说明人体正气伴随天日阴阳的盛衰而变化。2022/4/196时辰药理学的概述时辰药理学的概述生物周期性生物周期性( (bioperiodicitybioperiodicity) ) 人体的功能状态随时间推移所呈现的规律人体的功能状态随时间推移所呈现的规律性变化，包括近日节律性变化，包括近日节律 ( (昼夜节律昼夜节律, ,circadian circadian rhyth
9、mrhythm) )和近年节律和近年节律( (circannualcircannual rhythm rhythm) )。各种生物的生命活动均具时间的规律性，各种生物的生命活动均具时间的规律性，人体的体温、血糖、血压、血脂、基础代谢率人体的体温、血糖、血压、血脂、基础代谢率等与昼夜、季节变化都有一定的关系。药物疗等与昼夜、季节变化都有一定的关系。药物疗效和不良反应同样与给药时间密切相关。效和不良反应同样与给药时间密切相关。其实其实心情、活力也有周期性！心情、活力也有周期性！ 2022/4/197时辰药理学的概述时辰药理学的概述 生物周期性生物周期性( (bioperiodicitybioper
10、iodicity) ) 正常人的体温为摄氏正常人的体温为摄氏37(37(华氏华氏98.698.6。F)F)左右，但各部位的温度不尽相同，其中内脏的左右，但各部位的温度不尽相同，其中内脏的温度最高，头部次之，而皮肤和四肢末端最低。温度最高，头部次之，而皮肤和四肢末端最低。如直肠温度平均为如直肠温度平均为37.537.5，口腔温度比直肠低，口腔温度比直肠低0.30.30.50.5，而腋下又比口腔低，而腋下又比口腔低0.30.30.50.5。体温在一日内也会发生一定的波动，如在清晨体温在一日内也会发生一定的波动，如在清晨2 26 6时体温最低，时体温最低，7 79 9时逐渐上升，下午时逐渐上升，下午
11、4 47 7时最高，继而下降，昼夜的温差不会超过时最高，继而下降，昼夜的温差不会超过11。 2022/4/198时辰药理学的概述时辰药理学的概述一、时辰药理学的分类一、时辰药理学的分类:1.时辰药动学时辰药动学(chronopharcokineticschronopharcokinetics)主要阐明药物的生物利用度、血药浓度、吸收、主要阐明药物的生物利用度、血药浓度、吸收、代谢与排泄等过程中的昼夜节律性变化。根据已阐明代谢与排泄等过程中的昼夜节律性变化。根据已阐明昼夜节律，设计更为合理的用药方法昼夜节律，设计更为合理的用药方法2.时辰药效学时辰药效学(chronopharmacodynami
12、cschronopharmacodynamics)主要阐明人体对药物的效应，包括作用主要阐明人体对药物的效应，包括作用(副作用副作用)、不良反应及其所呈现周期性的节律变化，具体表现为不良反应及其所呈现周期性的节律变化，具体表现为时间效应性或时间能时间效应性或时间能(chronergy)的差别，而时间效应的差别，而时间效应性与时间药动学和时间感受性有一定关系性与时间药动学和时间感受性有一定关系2022/4/199时辰药理学的概述时辰药理学的概述 3. 3.时间效应性时间效应性( (time-effect relationshiptime-effect relationship) ) 时间效应性即
13、时间能，指生物体对药物的效应，时间效应性即时间能，指生物体对药物的效应，包括作用和副作用等，也呈现生物周期性改变。如健包括作用和副作用等，也呈现生物周期性改变。如健康人在实验标准化后，以双盲、随机测定对皮内注射康人在实验标准化后，以双盲、随机测定对皮内注射组胺引起的红斑、皮疹为指标，证明抗组胺药在晨组胺引起的红斑、皮疹为指标，证明抗组胺药在晨7 7时时服较晚服较晚7 7时服用发生的效应较慢和较弱，但反应时间较时服用发生的效应较慢和较弱，但反应时间较长；晚间过早服药，其抗组胺作用在次晨是很低的。长；晚间过早服药，其抗组胺作用在次晨是很低的。 晚上注射赛庚啶，变态反应被抑制晚上注射赛庚啶，变态反应
14、被抑制6 68 h8 h；晨；晨7 7时用药时用药则抑制时间可达则抑制时间可达151517h17h，故早晨用药事半功倍。再如，故早晨用药事半功倍。再如青霉素皮试夜间比白天的反应强烈，晚青霉素皮试夜间比白天的反应强烈，晚2323：0000为最高，为最高，上午上午7 71111则最低，故夜晚作皮试或注射时要特别警惕。则最低，故夜晚作皮试或注射时要特别警惕。2022/4/1910时辰药理学的概述时辰药理学的概述 依据时辰药理学，选择最适宜的服依据时辰药理学，选择最适宜的服药时间，可达到以下效果：药时间，可达到以下效果：顺应人体顺应人体生物节律的变化，充分调动人体积极的生物节律的变化，充分调动人体积极
15、的免疫和抗病因素；免疫和抗病因素；增强药物疗效，或增强药物疗效，或提高药物的生物利用度和峰浓度；提高药物的生物利用度和峰浓度；减减少和规避药品不良反应；少和规避药品不良反应；降低给药剂降低给药剂量；量；促进合理用药，节约医药资源；促进合理用药，节约医药资源；提高用药的依从性。提高用药的依从性。2022/4/1911时间药理学的概述时间药理学的概述( (一一) )人体的生物钟人体的生物钟 人体的生物钟规律即指体内调控某些生理、生化和行人体的生物钟规律即指体内调控某些生理、生化和行为有节奏地出现的生理学机制。为有节奏地出现的生理学机制。(1)(1)肝脏合成胆固醇时间多在夜间肝脏合成胆固醇时间多在夜
16、间0 02 2时；时；(2)(2)血小板的双相聚集性的增强多在上午血小板的双相聚集性的增强多在上午6 69 9时；时；(3)(3)胃酸分泌在晨胃酸分泌在晨5 51111时最低，下午时最低，下午2 2次晨次晨2 2时最高；时最高；(4)(4)胰岛胰岛细胞每日分泌胰岛素约细胞每日分泌胰岛素约50IU50IU，其分泌有节律，其分泌有节律，晨始升高，午后达峰，凌晨跌入低谷晨始升高，午后达峰，凌晨跌入低谷; ;同时与进餐有关，同时与进餐有关，3 3餐后分别出现餐后分别出现3 3次血糖高峰，刺激胰岛素分泌，血中次血糖高峰，刺激胰岛素分泌，血中浓度由浓度由20IU/ml20IU/ml而升到而升到5050150IU/ml150IU/ml。(5)(5)糖皮质激素分泌具有昼夜节律，上午糖皮质激素分泌具有昼夜节律，上午7 71010时为分泌时为分泌高潮高潮( (约约450nmol/L)450nmol/L)，随后渐降，随后渐降( (下午下午4 4时约时约110nmol/L)110nmol/L)，午夜，午夜0 0时为低潮，此是由促皮质激素昼夜节律所引起时为低潮，此是由促皮质激素昼夜节律所引起的。的。2022/4
