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1、抗寄生虫药的研究进展廖晓萍2004.11v寄生虫病的化学治疗概论寄生虫病的化学治疗概论v抗蠕虫药物的研究与应用抗蠕虫药物的研究与应用v抗血吸虫药物的研究与应用抗血吸虫药物的研究与应用v抗球虫药的研究进展抗球虫药的研究进展抗寄生虫药的研究进展抗寄生虫药的研究进展v抗蠕虫药物（抗蠕虫药物（Antihelminies DrugsAntihelminies Drugs）：线虫、绦）：线虫、绦虫、吸虫统称为蠕虫（虫、吸虫统称为蠕虫（helminthshelminths），对任何一类），对任何一类或三类有效的药物称为抗蠕虫药。或三类有效的药物称为抗蠕虫药。v抗原虫药物（抗原虫药物（Antiprotozoa
2、n DrugsAntiprotozoan Drugs）：原虫种类）：原虫种类较多较多, ,主要以球虫主要以球虫(Coccidia)(Coccidia)为主讲述为主讲述。抗寄生虫药物分类：（抗寄生虫药物分类：（antiparasite Drug）一、寄生虫病的化学治疗概论一、寄生虫病的化学治疗概论v寄生虫感染的重要性寄生虫感染的重要性v宿主对寄生虫的免疫性宿主对寄生虫的免疫性v抗寄生虫药物选择性作用的机制抗寄生虫药物选择性作用的机制v抗寄生虫药物作用靶位的研究进展抗寄生虫药物作用靶位的研究进展v抗寄生虫药物新型制剂进展抗寄生虫药物新型制剂进展寄生虫感染的重要性寄生虫病是目前危害人类和动物最严重的
3、疾寄生虫病是目前危害人类和动物最严重的疾病之一。其中，很多寄生虫属于人畜共患病。病之一。其中，很多寄生虫属于人畜共患病。我国各种感染寄生虫动物的情况，没有精确我国各种感染寄生虫动物的情况，没有精确的统计数字，的统计数字，1999年国际兽疫局统计，蠕虫年国际兽疫局统计，蠕虫在世界范围内已成为头号动物疾病，每年世在世界范围内已成为头号动物疾病，每年世界上用于驱虫的药费高达界上用于驱虫的药费高达30亿美元。亿美元。此外，寄生虫感染存在忧虑，对新的广谱抗蠕虫药缺此外，寄生虫感染存在忧虑，对新的广谱抗蠕虫药缺乏研究和开发。发达国家极少遭受寄生虫感染乏研究和开发。发达国家极少遭受寄生虫感染,人类蠕人类蠕虫
4、病影响贫困地区虫病影响贫困地区,因此制药公司对此缺乏兴趣。寄生因此制药公司对此缺乏兴趣。寄生虫学仍然是兽药和动物卫生工业的显著特征。亿万人虫学仍然是兽药和动物卫生工业的显著特征。亿万人群的蠕虫病得不到足够的治疗群的蠕虫病得不到足够的治疗,而治疗和预防这些感染而治疗和预防这些感染成为兽医的主要工作。虽然仅有三类广谱抗蠕虫药可成为兽医的主要工作。虽然仅有三类广谱抗蠕虫药可用于人用于人,但市场驱动的用于伴侣动物的外用杀寄生虫药但市场驱动的用于伴侣动物的外用杀寄生虫药的研究已取得进展。目前仅有一种药物可用于血吸虫的研究已取得进展。目前仅有一种药物可用于血吸虫病控制病控制,按其对人体健康的影响按其对人体
5、健康的影响,血吸虫病是仅次于疟疾血吸虫病是仅次于疟疾的第二重要的寄生虫病。的第二重要的寄生虫病。宿主对寄生虫的免疫性宿主对寄生虫的免疫性对宿主来说，寄生虫是一种外源性物质，具有抗原对宿主来说，寄生虫是一种外源性物质，具有抗原性，感染后可诱导宿主产生免疫应答。除原虫外，性，感染后可诱导宿主产生免疫应答。除原虫外，寄生虫都为多细胞生物（寄生虫都为多细胞生物（matazoan），与细菌、），与细菌、病毒一样，寄生虫无生物活性抗原能刺激机体产生病毒一样，寄生虫无生物活性抗原能刺激机体产生免疫球蛋白，但其免疫应答远较细菌、病毒弱且慢，免疫球蛋白，但其免疫应答远较细菌、病毒弱且慢，均没有明显的免疫反应。对
6、成熟的绦虫，某些线虫均没有明显的免疫反应。对成熟的绦虫，某些线虫类（如类（如filarides丝虫）和吸虫（如肝片吸虫丝虫）和吸虫（如肝片吸虫Fasciolia hepatica）仅有很少的免疫性；相反，）仅有很少的免疫性；相反，某些线虫（如牛肺线虫某些线虫（如牛肺线虫Dictyocaulus）则能刺激）则能刺激宿主产生显著的免疫性来防止寄生虫的攻击，绵羊宿主产生显著的免疫性来防止寄生虫的攻击，绵羊十二指肠的线虫也表现相似的反应。十二指肠的线虫也表现相似的反应。宿主对寄生虫产生抗性不是意味着完全的抗性宿主对寄生虫产生抗性不是意味着完全的抗性或不存在寄生虫，所谓抗寄生虫（或不存在寄生虫，所谓抗寄
7、生虫（parasite-resistant）动物是指维持低水平的虫体感染，）动物是指维持低水平的虫体感染，即新生虫体的数量与被排出的虫体数量维持平即新生虫体的数量与被排出的虫体数量维持平衡。因此经常接触一定的载虫量可维持宿主的衡。因此经常接触一定的载虫量可维持宿主的抗性。对这些抗寄生虫动物过多的接触虫体也抗性。对这些抗寄生虫动物过多的接触虫体也不会明显的改变虫体的数量。不会明显的改变虫体的数量。对线虫产生抗性一般需要较长的时间，且不同对线虫产生抗性一般需要较长的时间，且不同种属线虫有所不同。在抗性建立以后，经常接种属线虫有所不同。在抗性建立以后，经常接触幼虫对维持抗性是必须的，如果没有继续接触
8、幼虫对维持抗性是必须的，如果没有继续接触，则触，则4个月就可失去抗性。个月就可失去抗性。宿主对寄生虫的免疫性宿主对寄生虫的免疫性对寄生虫产生一定水平的抗性能被人为免疫所对寄生虫产生一定水平的抗性能被人为免疫所促进，人工免疫的动物仅对少数原虫和多细胞促进，人工免疫的动物仅对少数原虫和多细胞寄生虫产生抗性，许多原虫在宿主体内很易改寄生虫产生抗性，许多原虫在宿主体内很易改变抗原性，这主要是由于寄生虫抗原比较复杂、变抗原性，这主要是由于寄生虫抗原比较复杂、种类繁多，且具有属、种、株、期的特异性。种类繁多，且具有属、种、株、期的特异性。正是由于它的成分复杂，制苗不易，而且防治正是由于它的成分复杂，制苗不
9、易，而且防治效果不佳，因而在找到对广泛寄生虫作人工免效果不佳，因而在找到对广泛寄生虫作人工免疫的方法以前，药物将在控制和治疗寄生虫感疫的方法以前，药物将在控制和治疗寄生虫感染方面起着重要的作用。染方面起着重要的作用。宿主对寄生虫的免疫性宿主对寄生虫的免疫性抗寄生虫药物的使用抗寄生虫药物的使用 抗寄生虫的主要作用是减少虫体的负荷量到可耐抗寄生虫的主要作用是减少虫体的负荷量到可耐受的水平，在牧场或在固定地点的动物，其本身就受的水平，在牧场或在固定地点的动物，其本身就是一种促进寄生虫直接传播的环境。寄生虫在外部是一种促进寄生虫直接传播的环境。寄生虫在外部环境的存活高度依赖于气候条件。中等湿度、持续环
10、境的存活高度依赖于气候条件。中等湿度、持续的下雨量能高度传播园形线虫，因而是必须用抗寄的下雨量能高度传播园形线虫，因而是必须用抗寄生虫药物的时间，这个季节给抗蠕虫药的频率取决生虫药物的时间，这个季节给抗蠕虫药的频率取决于动物被暴露于高水平的有感染蠕虫的时间的长短，于动物被暴露于高水平的有感染蠕虫的时间的长短，在温暖多雨的季节，高水平的接触有好几个月，经在温暖多雨的季节，高水平的接触有好几个月，经常治疗是必须的，除非感染率低，否则很少只做一常治疗是必须的，除非感染率低，否则很少只做一次治疗，否则重复感染能很快恢复到治疗前的载虫次治疗，否则重复感染能很快恢复到治疗前的载虫水平。水平。抗寄生虫药物作
11、用靶位的研究抗寄生虫药选择性作用的机制抗寄生虫药选择性作用的机制抗寄生虫药物作用靶位的研究推荐一个通用的抗蠕虫程序是不可能的。不同地区推荐一个通用的抗蠕虫程序是不可能的。不同地区的环境和流行病学不同，因而需要不同的控制程序，的环境和流行病学不同，因而需要不同的控制程序，包括抗寄生虫药物的应用，以尽可能准确地适合不包括抗寄生虫药物的应用，以尽可能准确地适合不同的地区情况。同的地区情况。抗寄生虫药间隔一定时间重复使用以减少寄生虫的抗寄生虫药间隔一定时间重复使用以减少寄生虫的负荷量具有一定的优点，但也要衡量其缺点。为了负荷量具有一定的优点，但也要衡量其缺点。为了持续控制球虫病的爆发，添加抗球虫药到肉
12、鸡地饲持续控制球虫病的爆发，添加抗球虫药到肉鸡地饲料中，在养殖业中经常应用，在经济上也是可行的，料中，在养殖业中经常应用，在经济上也是可行的，但是，年复一年的连续应用已导致球虫株的突变性但是，年复一年的连续应用已导致球虫株的突变性选择，使对许多应用的抗球虫药产生耐药性。连续选择，使对许多应用的抗球虫药产生耐药性。连续饲喂抗寄生虫药在家畜和宠物的饲养中不象养禽业饲喂抗寄生虫药在家畜和宠物的饲养中不象养禽业那样广泛，但是，耐药性的诱导一样在好些国家发那样广泛，但是，耐药性的诱导一样在好些国家发生，主要使绵羊的寄生虫。生，主要使绵羊的寄生虫。抗寄生虫药选择性作用的机制抗寄生虫药选择性作用的机制有人证
13、明，每周频繁用抗蠕虫药可能干扰宿主对有人证明，每周频繁用抗蠕虫药可能干扰宿主对寄生虫产生或维持抗性，因为持续的清除全部的寄生虫产生或维持抗性，因为持续的清除全部的寄生虫，获得抗性所需的抗原刺激就没有了；但寄生虫，获得抗性所需的抗原刺激就没有了；但有人质疑，连续低水平饲喂小量的抗蠕虫药吩噻有人质疑，连续低水平饲喂小量的抗蠕虫药吩噻嗪会明显干扰绵羊或牛的抗性，这种方法不能排嗪会明显干扰绵羊或牛的抗性，这种方法不能排除所有的虫体，残留的虫体可能对获得或维持抗除所有的虫体，残留的虫体可能对获得或维持抗性起抗原的作用。性起抗原的作用。抗寄生虫药物作用靶位的研究抗寄生虫药选择性作用的机制抗寄生虫药选择性作
14、用的机制抗寄生虫药选择性作用的机制抗寄生虫药选择性作用的机制抗寄生虫药选择性作用的机制抗寄生虫药选择性作用的机制寄生虫病化疗的核心问题是药物作用的选择性，寄生虫病化疗的核心问题是药物作用的选择性，即药物必须对寄生虫有效，而同时对宿主无副作即药物必须对寄生虫有效，而同时对宿主无副作用。一个理想的抗寄生虫药具有以下几个特征性用。一个理想的抗寄生虫药具有以下几个特征性因素：因素：药物宿主寄生虫抗寄生虫药选择性作用的机制抗寄生虫药选择性作用的机制1、药效（、药效（efficacy）在天然情况下，药物必须呈现高水平的抗寄生虫作用。在天然情况下，药物必须呈现高水平的抗寄生虫作用。一种药物有好的药效，则能清
15、除动物胃肠道一种药物有好的药效，则能清除动物胃肠道95%的载的载虫量，如清虫量仅达虫量，如清虫量仅达70%，则药效较差。对抗线虫药，则药效较差。对抗线虫药来说，有一点很重要的是药物对未成熟、幼虫阶段和来说，有一点很重要的是药物对未成熟、幼虫阶段和对成熟的药效百分数，如使用仅对成虫有效的药物，对成熟的药效百分数，如使用仅对成虫有效的药物，则需要重复一次或多次给药。若对所有阶段的寄生虫则需要重复一次或多次给药。若对所有阶段的寄生虫均有均有100%的药效，是不需要的最理想的药效，因为全的药效，是不需要的最理想的药效，因为全部清除了对机体抗原刺激的来源，可能减弱动物对寄部清除了对机体抗原刺激的来源，可
16、能减弱动物对寄生虫获得抗性。生虫获得抗性。抗寄生虫药选择性作用的机制抗寄生虫药选择性作用的机制2、宽治疗指数（、宽治疗指数（wide therapeutic index）药物对寄生虫是毒物，但对宿主应有一个好的安全范药物对寄生虫是毒物，但对宿主应有一个好的安全范围，这是一个相当自相矛盾的情况。因为许多药物对围，这是一个相当自相矛盾的情况。因为许多药物对之有效的相同代谢反应是宿主和寄生虫所共有的。针之有效的相同代谢反应是宿主和寄生虫所共有的。针对这种情况，对这种情况，Enrlich提出了以化疗指数评价药物，即提出了以化疗指数评价药物，即宿主最大耐受剂量和最小有效剂量之比。实际应用中，宿主最大耐受剂量和最小有效剂量之比。实际应用中，抗寄生虫药物的化疗指数必须大于抗寄生虫药物的化疗指数必须大于3-5才有实际应用价才有实际应用价值。有机磷类一般耐受剂量较低，因为对宿主的值。有机磷类一般耐受剂量较低，因为对宿主的ACHE和对寄生虫的一样有效；只有当药物作用机制和对寄生虫的一样有效；只有当药物作用机制的寄生虫生化途径不是宿主与寄生虫所共有时，药物的寄生虫生化途径不是宿主与寄生虫所共有时，药物才是安
