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1、临床药物治疗学疾病对药物作用的影响 临床药物治疗学疾病对药物作用的影响 疾病一方面可使药物在体内的吸收、分布、生物转化和排泄等发生变化，导致药动学改变； 另一方面会使某些组织器官的受体数目和功能发生变化，改变机体对相应药物的敏感性，增强药物不良反应甚至是改变药物作用的性质，导致药效学的改变。 一、肝脏疾病对药物作用的影响 （一）药动学的影响 1.对药物吸收的影响 首过效应减少生物利用度提高血药浓度上升； 如：水杨酸类、利多卡因、氯丙嗪、吗啡、哌替啶、丙氧酚、喷他佐辛、哌甲酯、异丙肾上腺素、可乐定、维拉帕米、普萘洛尔、阿普洛尔、氯美噻唑等。 2.对药物分布的影响 一方面：肝功能降低血中蛋白少结合
2、型药物减少游离型药物增加； 另一方面：血药浓度降低不利于满足菌血症或败血症的患者必须在血液中发挥药物杀菌或抑菌作用的治疗要求。 3.对药物代谢的影响 影响药物在肝脏代谢的因素很多，如肝药酶活性、肝血流量、有效肝细胞总数、门脉血液的分流、胆道的通畅与否、肝细胞对药物的摄取和排泄功能等，其中以肝药酶活性和肝血流量的影响较为明显。 慢性肝炎和肝硬化患者，肝脏内微粒体酶合成减少，细胞色素P450含量降低可减慢许多药物的代谢，一般均使药物清除半衰期增加。 4.对药物排泄的影响 肝脏疾病、胆道阻塞或肺部疾患所致的肝缺氧，将阻碍药物经胆汁排泄，致血浆内药物总浓度升高。 如：红霉素、利福平、四环素、地高辛、螺
3、内酯及甾体激素等。 肝脏疾病可使其他组织的药物受体数目和敏感性发生改变，这属于对以下哪方面的影响 A.药物排泄 B.药物吸收 C.药物分布 D.药物代谢 E.药效学 正确答案E 肝脏疾病可使药物清除半衰期增加，属于对以下哪方面的影响 A.药效学 B.药物吸收 C.药物分布 D.药物排泄 E.药物代谢 正确答案E （二）药效学的影响 肝脏疾病对药物作用的影响有两方面： 一方面主要由肝灭活的药物作用会加强，如利多卡因、哌替啶、普萘洛尔、地西泮、苯巴比妥、氨茶碱、氢化可的松、泼尼松龙、甲苯磺丁脲、氨苄西林、氯霉素、林可霉素、异烟肼和利福平等。 另一方面，某些药物必须先经过肝药酶催化转变为活性形式才能
4、发挥作用，肝病时则药效降低，如可的松、泼尼松和维生素D3等。 某男性患者，肝病史4年，服用下列哪种药物会比健康人药效降低 A.甲苯磺丁脲 B.氨苄西林 C.地西泮 D.氨茶碱 E.维生素D3 正确答案E （三）肝病患者的药物应用 1.慎重选用药物 慎用经肝脏代谢且不良反应多的药物，尽量用主要经肾脏消除的药物； 禁用或慎用可诱发肝性脑病的药物； 禁用或慎用经肝脏代谢活化后方起效的药物； 禁用或慎用肝毒性药物，避免肝功能的进一步损害，在所有药物性肝病中，抗生素所致者居首位，其次是抗肿瘤药物，磺胺、异烟肼等化学抗菌药，肝功能不全时药物在体内滞留时间延长，对肝的毒性也更大。 在所有药物性肝病中，致病率
5、最高的是 A.抗真菌药 B.抗肿瘤药 C.利尿药 D.抗高血压药 E.抗生素 正确答案E 2.注意给药方式 降低剂量、延长给药时间或从小剂量开始，小心逐渐加量，必须使用有效血药浓度范围窄、毒性大的药物或对肝脏有毒性的药物时应进行血药浓度监测及严密的生化监护，结合用药经验和血药浓度监测结果来调整用药和用量。 肝脏疾病时控制使用的药物见下表。 肝病患者控制使用的药物 二、肾脏疾病对药物作用的影响 （一）影响药物肾脏排泄量的因素 药物可经肾脏、胆道、乳腺、肠液、唾液、汗腺或泪腺等排出，以肾脏途径最为重要。 1.肾小球滤过率（GFR）的改变 急性肾小球肾炎（AGN）及肾脏严重缺血时，肾小球滤过率明显减
6、低，使主要经肾小球滤过的药物血药浓度和药效相应增加； 低蛋白血症时，药物的血浆蛋白结合率降低，使活性的游离型药物浓度增高，药物的滤过排泄增多； 肾病综合征时，肾小球滤过膜完整性破坏，无论结合型或游离型药物均可滤出。 急性肾小球肾炎时 A.经肾小球滤过的药物血药浓度下降 B.肾小球滤过膜完整性破坏 C.肾小球滤过率降低 D.肾小球滤过率增加 E.经肾小球滤过的药物药效下降 正确答案C 2.肾小管分泌功能的改变 3.肾小管重吸收功能的改变 肾小管重吸收主要按简单扩散方式进行，受尿液pH及尿流速度的影响较大。 pH降低，弱碱性药物解离增多，重吸收减少，排泄增多；尿液pH升高，弱酸性药物解离增多，排泄
7、增多。 （二）肾病时的给药方案调整 1.选药的注意事项 （1）避免或慎用肾毒性药物：如， 加重原有肾功能不全的氮质血症四环素、皮质类固醇； 有直接肾毒性各种重金属盐、造影剂、顺铂、水杨酸盐、对乙酰氨基酚、头孢噻啶、氨基苷类抗生素、两性霉素B、多黏菌素、多西环素、碳酸锂、甲氧氟烷等； 易引起肾免疫性损伤肼屈嗪、普鲁卡因、异烟肼、吲哚美辛、青霉素、头孢噻吩、苯唑西林等； 必须选用时，应选用半衰期短的药物，尽量避免选用长效制剂，有些可采用间歇疗法（如镇痛药）。 可加重原有肾功能不全的氮质血症的药物是 A.多西环素 B.顺铂 C.头孢噻啶 D.四环素 E.吲哚美辛 正确答案D （2）原形或活性代谢产物
8、主要从肾脏排出的药物须减量或延长给药间隔：如巴比妥、氨基苷类、青霉素、头孢菌素、磺胺类、利福平、噻嗪类利尿药、呋塞米、螺内酯、依他尼酸、对氨基马尿酸、二羟丙茶碱、丙磺舒、别嘌醇、水杨酸盐、非甾体抗炎药、丙氧酚、哌替啶、甲氨蝶呤、磺酰脲类、地高辛、普鲁卡因胺、硝普钠。 （3）选用那些在较低浓度即可生效或毒性较低的药物：如， 强利尿剂中呋塞米毒性较依他尼酸钠低，尤其在肾衰竭时使用，增加剂量一般药效增加而不良反应较少增加； 抗生素中可选用红霉素、青霉素、头孢菌素类（尤以第三代头孢菌素肾毒性更小）。 （4）选用疗效易衡量判断或毒副反应易辨认的药物：如选用抗高血压药时，宜选用其剂量易通过测定血压降低程度
9、来决定，副作用易辨认并在用药前即可预知的药物，一般不选神经节阻断药，因其毒副反应复杂。 （5）主要通过肝脏代谢的药物可用常用剂量：主要通过肝脏从体内清除仅有15%以下原形由肾脏排出的药物，肾衰对其影响较小，如地西泮、硝西泮、氯霉素、红霉素、克林霉素、华法林、肝素等。 肾病时选药注意事项错误的是 A.避免或慎用四环素 B.应用磺胺类须减量或延长给药时间 C.选用疗效易衡量判断或毒副反应易辨认的药物 D.选择在较高浓度才可生效的药物 E.主要通过肝脏代谢的药物可用常用剂量 正确答案D 2.剂量调整的方法 肾功能减退时，主要经肾脏排泄的药物消除能力降低，半衰期延长，如仍按常规给药，易造成蓄积而产生毒
10、性反应。 （1）减少药物剂量：主要是维持量，对负荷量一般不作调整，首次给予正常剂量后，根据肾衰程度按正常间隔时间给予较小维持量，可按下式计算： 此法使药物有效浓度保持时间较长，药效优于延长给药间隔时间法，但当肾功能严重损害时，即使每次给予较小剂量，也可能达到中毒水平；故当血肌酐大于10mgdl时，用此法无参考价值。 （2）延长给药间隔时间：推算公式如下： 此法使药物血浓度波动较大，维持有效血药浓度时间短而影响药效。 （3）个体化给药方案：以上两种方法简便，适用于主要由肾排泄的药物，但未考虑年龄、体重、性别及肾外排泄等因素，准确性欠佳。 对毒性大的氨基苷类抗生素、万古霉素、去甲万古霉素等进行血药浓度监测，制定个体化给药方案是最理想的方法。可按峰-谷浓度法估算剂量或按药动学方法计算给药剂量及间隔。 肾衰时可用于计算药物剂量和给药间隔时间的是 A.患者尿量 B.患者尿蛋白量 C.患者血肌酐浓度 D.患者尿液pH E.患者尿液浓度正确答案C
