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1、1肾肾细胞细胞癌诊疗癌诊疗指南指南（2022 年版）一、概述肾细胞癌（Renal cell carcinoma，RCC）是起源于肾小管上皮的恶性肿瘤，占肾脏恶性肿瘤的 80%90%。肾细胞癌的组织病理类型最常见的为透明细胞癌，其次为乳头状肾细胞癌及嫌色细胞癌，以及集合管癌等少见类型的肾细胞癌。随着医学影像学的发展，早期肾细胞癌的发现率逐渐增长，局限性肾细胞癌经过保留肾单位的肾脏肿瘤切除术或者根治性肾切除术（radical nephrectomy，RN）可获得满意的疗效。据统计，目前确诊时即已属晚期的患者已由数年前的30%下降至 17%，随着靶向治疗的持续发展及免疫治疗的兴起，晚期肾细胞癌的疗效
2、也逐步得到改善。二、流行病学及病因学（一）流行病学。在世界范围内，肾细胞癌的发病率约占成人恶性肿瘤的2%3%，其分布具有明显的地域差异，北美、西欧等西方发达国家发病率最高，而非洲及亚洲等发展中国家发病率最低。根据 GLOBOCAN2020 全球癌症统计数据，2020 年，全球肾细胞癌的发病率居恶性肿瘤第 14 位，低于泌尿系统的前列腺癌及膀胱癌，死亡率居第 15 位。肾细胞癌年龄标准化发病率在男性为 6.1/10 万，女性为 3.2/10 万。年龄标准化2死亡率在男性为 4.6/10 万，女性为 1.8/10 万。据 2018 中国肿瘤登记年报的资料显示， 2015 年中国肾细胞癌新发病人数占
3、的恶性肿瘤第 17 位，死亡人数占第 18 位。中国肾细胞癌发病粗率为 4.02/10 万，年龄标准化发病率为 2.66/10 万；其中男性肾细胞癌发病粗率为 5.10/10 万，年龄标准化发病率为 3.43/10 万；女性肾细胞癌发病粗率为 2.92/10 万，年龄标准化发病率为 1.89/10 万。（二）病因学。肾细胞癌的病因尚不明确，其发病与遗传、吸烟、肥胖等有关。遗传性因素大部分肾细胞癌是散发性的，遗传性肾细胞癌占肾细胞癌总数的 2%4%，多以常染色体显性遗传方式在家族中遗传，由不同的遗传基因变异造成，这些基因既包括抑癌基因又包括癌基因。已明确的遗传性肾细胞癌包括希佩尔-林道（von
4、Hippel-Lindau，VHL）病（双侧多发的肾透明细胞癌和肾囊肿） 、MET 基因相关的遗传性乳头状肾细胞癌、延胡索酸水化酶基因异常引起的遗传性平滑肌瘤病和肾细胞癌、伯特-霍格-杜布（Birt-Hogg-Dube，BHD）综合征（多发性肾嫌色细胞癌、杂合性嫌色细胞和嗜酸细胞肾肿瘤、乳头状肾细胞癌） 、HRPT2 基因相关的甲状旁腺功能亢进-颌骨肿瘤综合征（混合型上皮和基质肿瘤、乳头状肾细胞癌） （表 1） 。一般认为如下人群可能是遗传性肾细胞癌的潜在患者：345 岁的肾细胞癌患者；双侧/多发肾脏肿瘤；肾细胞癌家族史（至少 1 个一级亲属，至少 2 个二级亲属） ；肾细胞癌合并其他肿瘤病史
5、（嗜铬细胞瘤、胃肠道间质瘤、神经系统血管母细胞瘤、胰腺神经内分泌肿瘤等） ，合并其他病变如肺囊肿、自发性气胸等；合并少见的皮肤病变（平滑肌肉瘤、血管纤维瘤等） ；个人或家族有肾细胞癌相关综合征病史。对于这部分患者，可以建议本人及相关家属进行基因突变检测。表表 1 1常见遗传性肾细胞癌及临床表现常见遗传性肾细胞癌及临床表现综合征缩写突变位点病理类型临床表现VHLVHLccRCCccRCC，嗜铬细胞瘤，胰腺肾脏囊肿， 神经系统视网膜血管母细胞瘤，副神经节瘤，胰腺内分泌肿瘤，淋巴囊肿瘤，附睾腺瘤HPRCMETpRCC pRCCBHDFLCN多种 RCC嫌色细胞癌，混合嗜酸细胞瘤，纤维毛囊瘤，皮赘，肺
6、囊肿，气胸HLRCCFHpRCC pRCC，皮肤子宫平滑肌瘤，子宫平滑肌肉瘤SDH RCCSDHB，SDHD，SDHCccRCC，chromophobccRCC，嫌色细胞，嗜酸性，嗜铬细胞瘤，副神经节瘤4注：VHL，希佩尔-林道病；ccRCC，透明细胞肾细胞癌；HPRC，遗传性乳头状肾癌；pRCC，乳头状肾细胞癌；BHD，伯特-霍格-杜布综合征；HLRCC，遗传性平滑肌瘤病和肾细胞癌；HPT-JT，甲状旁腺功能亢进-颌骨肿瘤。2.吸烟吸烟可以增加患肾细胞癌的危险，前瞻性研究认为吸烟是中等度危险因素。既往有吸烟史的人患肾细胞癌的相对危险度为 1.3， 而正在吸烟的人患肾细胞癌的相对危险度为 1.
7、6。3.肥胖肥胖程度一般用体重指数来表示，体重指数指数增加，则患肾细胞癌的危险性增加。肥胖增加肾细胞癌风险的具体e RCCcowden syndromePTENccRCCccRCC，乳腺癌，滤泡性甲状腺癌，子宫内膜癌MITF 相关肿瘤MITFRCC黑色素瘤，PECOMAHPT-JTHRPT2肾母细胞瘤多种 RCC，肾母细胞瘤，甲状旁腺功能亢进，甲状腺癌BAP1 相关肿瘤BAP1ccRCCccRCC，葡萄膜黑色素瘤，黑色素瘤，间皮瘤染色体易位t（3;8） ，t（2;6）相关肿瘤FHIT/FRA3B onchr3， RNF139 onchr8ccRCCccRCC，甲状腺乳头状癌5机制未明，可能和肥
8、胖增加雄性激素及雌性激素释放，或者与脂肪细胞释放的一些细胞因子相关。4.与终末期肾病长期透析相关的获得性肾囊肿与普通人相比有终末期肾病患者的肾细胞癌发病率更高。长期透析的患者容易患获得性肾囊肿。在这些肾细胞癌患者中，肿瘤通常是双侧、多发的，组织学上呈现乳头状结构。5.其他有证据表明，饮酒、职业暴露于三氯乙烯、高雌激素的女性等都有可能增加患肾细胞癌的风险。尚需要进一步研究遗传因素与环境暴露之间相互作用的潜在影响。三、组织病理学（一）大体病理。绝大多数肾细胞癌发生于一侧肾脏，双侧肾细胞癌（异时或同时）仅占散发性肾细胞癌的 2%4%。肾肿瘤常为单发肿瘤，其中 10%20%为多发病灶。多发病灶病例常见
9、于遗传性肾细胞癌以及乳头状肾细胞癌的患者。肿瘤瘤体大小差异较大，常有假包膜与周围肾组织相隔。（二）分类。1981 年、1997 年、2004 年及 2016 年 WHO 共推出过 4个版本的肾脏肿瘤分类标准。目前临床上使用的是 2016 年WHO 第 4 版肾脏肿瘤分类标准 （表 2） ， 其沿用了 2004 年版6本的框架，仅对一些认识更加深入的肿瘤进行了分类命名上的调整：如将从未见复发转移报道的多房囊性肾细胞癌更新为低度恶性潜能多房囊性肾细胞肿瘤，再如将 Xp11.2 易位/TFE3 融合基因相关性肾细胞癌归入 MiT 家族易位性肾细胞癌，后者还包括 TFEB 基因易位的肾细胞癌等。此外，
10、也增加了部分新的病理亚型。如前所述，肾细胞癌依据与遗传综合征关系可分成遗传性肾细胞癌和散发性肾细胞癌。单纯从病理形态不能区分遗传性肾细胞癌和散发性肾细胞癌。表表 2 220162016 年年 WHOWHO 肾细胞肿瘤病理组织学分类肾细胞肿瘤病理组织学分类肾细胞癌Renal cell tumors透明细胞肾细胞癌Clear cell renal cell carcinoma低度恶性潜能多房囊性肾细胞肿瘤Multilocular cystic renal neoplasm of low malignant potential乳头状肾细胞癌Papillary renal cell carcinoma
11、遗传性平滑肌瘤病和肾细胞癌相关性肾细胞癌Hereditary leiomyomatosis and renal cell carcinoma(HLRCC)-associated renal cell carcinoma嫌色细胞肾细胞癌Chromophobe renal cell carcinoma集合管癌Collecting duct carcinoma肾髓质癌Renal medullary carcinomaMiT 家族易位性肾细胞癌MiT Family translocation carcinomas琥珀酸脱氢酶缺陷型肾细胞癌Succinate dehydrogenase (SDH)-de
12、ficient renal carcinoma黏液小管状和梭形细胞癌Mucinous tubular and spindle cell carcinoma管状囊性肾细胞癌Tubulocystic renal cell carcinoma7获得性肾囊肿相关性肾细胞癌Acquired cystic disease associated renal cell carcinoma透明细胞乳头状肾细胞癌Clear cell papillary renal cell carcinoma未分类的肾细胞癌Renal cell carcinoma, unclassified乳头状腺瘤Papillary aden
13、oma嗜酸细胞腺瘤Oncocytoma1.常见肾细胞癌病理类型特征（1）透明细胞肾细胞癌：透明细胞肾细胞癌是最常见的肾细胞癌病理亚型，约占肾细胞癌的 60%85%。1）大体检查：双侧肾脏发病率相等，少于 5%的病例可呈多中心性发生或累及双侧肾脏。表现为肾皮质内实性类圆形结节，与周围肾组织界限清楚或不清，可见假包膜；肿瘤切面可呈现多彩状或金黄色，常见坏死、出血、囊性变，切面偶见钙化或骨化。2）组织病理学：癌细胞胞质透明或嗜酸性，胞膜清楚；组织中可见小的薄壁血管构成的纤细血管网；肿瘤细胞呈巢状和腺泡状结构；呈肉瘤样分化的肿瘤区域中可见到瘤巨细胞，呈横纹肌分化的肿瘤细胞可见到宽的嗜酸性胞浆伴有偏位细
14、胞核，可见突出核仁，提示预后不良；部分肿瘤中可见坏死、纤维黏液样间质及钙化、骨化。3）常用的免疫组化抗体：Pax-8，CA9，MUC1，MUC3，CK8、CK18、vimentin、CD10 和 EMA 阳性。免疫组织化学8染色非诊断所必须，仅在疑难病例才使用。（2）乳头状肾细胞癌：乳头状肾细胞癌约占肾细胞癌的 7%14%， 是仅次于透明细胞肾细胞癌第二常见的肾细胞癌。其发病年龄、男女发病率比例、症状和体征与肾透明细胞癌相似。1）大体检查：病变累及双侧肾脏和多灶性者较透明细胞癌多见；大体多呈灰粉色，出血、坏死、囊性变多见。2）组织病理学：根据组织病理学改变将其分为型和型 2 个亚型。肿瘤细胞由
15、具有纤细血管轴心的乳头状或小管状结构构成，乳头核心可见泡沫状巨噬细胞和胆固醇结晶；肿瘤细胞较小，胞质稀少（型）或肿瘤细胞胞质丰富嗜酸性，瘤细胞核分级高（型） ，可见坏死、肉瘤样分化及横纹肌样分化区域。研究显示，型乳头状肾细胞癌患者预后优于型患者。3）常用的免疫组化抗体：与透明细胞肾细胞癌相似，现有的研究认为，乳头状肾细胞癌 CK7 呈阳性，P504S 阳性率较高，且型较型阳性率为高。免疫组织化学染色非诊断所必须，仅在疑难病例才使用。（3） 嫌色细胞癌： 嫌色细胞癌约占肾细胞癌的 4%10%。从儿童到老人均可发病，平均发病年龄 60 岁，男女发病率大致相等。与其他肾细胞癌亚型相比无特殊的临床症状
16、和体征。影像学上特征多显示瘤体较大，肿瘤密度或信号均匀，无出血、坏死和钙化。91）大体检查：肿瘤无包膜但边界清楚，切面呈质地均一的褐色，可见有坏死，但出血灶少见。2）组织病理学：肿瘤呈实性片状结构，也可呈小的巢状、微囊状、梁状及偶尔的乳头状结构。可出现灶状钙化及厚纤维间隔； 与透明细胞癌不同， 瘤体中的血管为厚壁血管，而非薄壁血管；瘤细胞体积大，呈多角形，胞质透明略呈网状，细胞膜非常清晰（嫌色细胞） ，亦可见嗜酸性胞质的瘤细胞，瘤细胞核的核周空晕是此型的特征之一，并可见双核细胞。近年来研究发现嫌色细胞癌存在嗜酸细胞型亚型，其组织学特征包括：小细胞伴有纤细的嗜酸性颗粒状胞浆；嗜酸性细胞位于细胞巢的中央，而胞浆苍白的细胞位于细胞巢的周边处；细胞核不规则皱缩，染色质凝聚呈块状，可见双核细胞和核周空晕；也可见圆形的细胞。3）常用的免疫组化抗体：CK、CK7、EMA、lectins 和parvalbumin 阳性，肾细胞癌抗原弱阳性，vimentin 及 CD10阴性。免疫组织化学染色非诊断所必须，仅在疑难病例才使用。4）特殊染色：Hale 胶体铁显示肿瘤细胞弥漫阳性。（4）低度恶性潜能多房囊性
