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1、颅脑外伤相关凝血病的治疗进展背景Lancet. 2015, 385(9963):117-71.Proc (Bayl Univ Med Cent). 2013, 26(2):120-3.+=80%80%80%80%颅脑外伤相关凝血病定义：DIC指数5或者PT13.4sBr J Neurosurg. 2011, 25(3):363-8.J Neurotrauma. 2016, 33(14): 1279-91DIC指数周良辅院士报道我国上海地区TBI患者发生凝血病的概率50%50%50%50%颅脑外伤相关凝血病与颅内进展性出血及死亡率密切相关外伤相关凝血病的治疗外伤出血失血性休克液体复苏稀释性凝血功
2、能障碍低体温凝血因子失活外伤性相关凝血病2016年欧洲创伤出血治疗指南推荐：对于不合并脑外伤的患者，推荐收缩压控制在80-90mmHg，而对于脑外伤患者，推荐维持平均动脉压大于80mmHg。对于TBI患者，我们建议血容量补充50ml/kg的患者选取等渗晶体液。对于血容量补充超过60ml/kg的需大量补液的患者，在补充晶体液的同时可增加高渗胶体液。对于TBI患者，建议使用生理盐水，不推荐使用林格氏液。当Hb7g/L时，给予输注悬浮红细胞治疗应用甘露醇脱水降颅压优于高渗盐水外伤相关凝血病的治疗外伤出血失血性休克tPA明显升高纤溶亢进外伤性相关凝血病推荐氨甲环酸越早使用越好，首次负荷剂量1g输注10
3、分钟以上，8小时后再次给予1g推荐氨甲环酸在伤后3小时内给予推荐外伤患者在送医院途中即给予氨甲环酸外伤相关凝血病的治疗外伤出血组织低灌注酸中毒活化蛋白C外伤性相关凝血病低体温凝血因子失活内源性肝素化EGL脱落内皮细胞激活在检验结果出来前，对于大量出血的患者给予经验治疗：血浆：红细胞=1:2输注纤维蛋白原2g检验结果出来后，采取目标导向性治疗PT和APTT大于正常值1.5倍时，给予血浆输注纤维蛋白原低于1.5-2.0g/L或血栓弹力图显示纤维蛋白原不足，给予补充浓缩纤维蛋白原或冷沉淀初给予纤维蛋白原3-4g，相当于15-20单位冷沉淀，再次给予需要再次进行检验外伤相关凝血病的治疗外伤外伤性相关凝
4、血病血小板过度激活血小板失活对于一般外伤患者，血小板50109/L，给予血小板输注对于TBI或进行性出血的患者，血小板100109/L，给予血小板输注初始剂量为4-8个单位血小板功能检测显示血小板聚集能力减弱，输注血小板是否有利尚不清楚外伤相关凝血病的治疗伤前服用抗血栓形成药物外伤性相关凝血病血液凝固纤维蛋白纤维蛋白原凝血酶凝血酶原FXaFIXa+FVIIIaTF+FVIIa维生素K拮抗剂（代表华法林）1) 建议给予维生素K 10mg静脉输注。随后根据INR进行调整；第一个2448h内如果复查INR仍然1.4，建议再次给予维生素K 10mg静脉输注；2) 合并出血且INR1.4者，推荐给予含3
5、个或4个凝血因子的凝血酶原复合体浓缩物（Prothrombin complex concentrates，PCC）（注：含3个凝血因子的PCC主要含II、IX和X因子；4个凝血因子的PCC主要含II、VII、IX和X因子），不建议给予新鲜冰冻血浆（Fresh frozen plasma，FFP）；3) PCC的剂量应该根据体重计算，按照入院时INR和PCC类型个体化用药；4) 给予PCC 1560min后复查INR，接下来2448h应该每68h复查一次。以后的治疗方案应该根据INR调整，但是应警惕重复给予PCC会增加血栓的并发症以及DIC的风险；5) 首次给予PCC后的第一个2448h内，如果
6、复查INR仍然1.4建议给予FFP，FFP的建议剂量为1015ml/kg静脉输注；6) 不推荐使用重组凝血因子VIIa；血液凝固纤维蛋白纤维蛋白原凝血酶凝血酶原FXaFIXa+FVIIIaTF+FVIIaXa因子抑制剂（代表利伐沙班、低分子肝素）1) 使用药物逆转口服Xa因子抑制剂应该主要依据是否正在出血（严重或颅内），而不是实验室检查；2) 口服Xa因子抑制剂2h内的颅内出血患者以及/或低误吸风险的患者，建议通过肠内营养管给予活性炭（50g）；3) 对于颅内出血发生在用药35个半衰期（利伐沙班半衰期为5h）期间内或肝功能衰减者，建议给予含4个因子PCC（50U/kg）或活化PCC（aPCC）
7、（50U/kg）治疗；4) 因为血栓的不良事件较低，建议给予含4个因子的PCC或aPCC，而不是重组凝血因子VIIa1) 推荐使用鱼精蛋白缓慢静脉注射，持续10min。使用剂量如下： a. 依诺肝素：如果依诺肝素在8h内给药，应该按照1mg硫酸鱼精蛋白/1mg依诺肝素的比例给予鱼精蛋白（最大单剂剂量50mg）。如果依诺肝素在812h内给药，应该按照0.5mg鱼精蛋白/1mg依诺肝素的比例给予鱼精蛋白。经过35个半衰期（半衰期4.5h）后，这时可能不需要给予鱼精蛋白； b. 达肝素、那屈肝素和亭扎肝素：在药物35个半衰期以内应该按照1mg鱼精蛋白/100单位的比例给予鱼精蛋白，最大单剂剂量为50
8、mg； c. 如果依然存在威胁生命的出血或肾功能不全，建议再次给予鱼精蛋白（0.5mg鱼精蛋白/100单位或1mg依诺肝素）；2) 如果存在鱼精蛋白禁忌症，可以考虑使用重组VIIa因子（90mcg/kg静脉输注）；3) 使用预防剂量LMWH的颅内出血者，不推荐逆转LMWH的作用；4) 不建议使用鱼精蛋白逆转达那肝素的作用；建议给予重组VIIa因子逆转达那肝素的作用（90mcg/kg静脉输注一次）；5) 不建议给予FFP、PCC或aPCC逆转LMWH的作用；血液凝固纤维蛋白纤维蛋白原凝血酶凝血酶原FXaFIXa+FVIIIaTF+FVIIa直接凝血酶抑制剂（代表阿加曲班，达比加群）1) 使用药物
9、逆转直接凝血酶抑制剂应该主要依据是否正在出血（严重或颅内），而不是实验室检查；2) 口服直接凝血酶抑制剂2h内的颅内出血患者以及/或低误吸风险的患者，建议通过肠内营养管给予活性炭（50g）；3) 如果服用达比加群35个半衰期期间（半衰期1217h），无肾衰的证据或肾功能不全，持续达比加群暴露超过35个正常半衰期的颅内出血者推荐给予idarucizumab静脉输注（5g，分两次）；4) 如果无法使用idarucizumab，或持续直接凝血酶抑制剂暴露超过35个正常半衰期的颅内出血者建议给予aPCC（50U/kg）或含4个因子的PCC（50U/kg）；5) 对于达比加群相关颅内出血伴有肾功能不全或
10、达比加群过量的患者，如果无法使用idarucizumab建议血液透析治疗；6) 对于已经使用了idarucizumab、PCC或aPCC的患者，如果存在临床明显继续出血的证据建议再次给予idarucizumab和/或血液透析；7) 直接凝血酶抑制剂相关颅内出血者，不推荐给予重组凝血因子VIIa或FFP 血液凝固纤维蛋白纤维蛋白原凝血酶凝血酶原FXaFIXa+FVIIIaTF+FVIIa间接凝血酶抑制剂（代表普通肝素）1) 预防性皮下注射肝素者，如果aPTT显著延长可以考虑逆转；2) 颅内出血者推荐静脉给予硫酸鱼精蛋白逆转肝素的作用；应该根据最近23h内肝素的使用剂量估算鱼精蛋白的剂量；推荐按照
11、1mg硫酸鱼精蛋白/100U肝素的比例给予鱼精蛋白，最大单剂剂量为50mg；3) 如果aPTT仍然较高，建议按照0.5mg鱼精蛋白/100U肝素的比例重复给药；血液凝固纤维蛋白纤维蛋白原凝血酶凝血酶原FXaFIXa+FVIIIaTF+FVIIa抗血小板药物（代表阿司匹林、氯吡格雷）1) 对于不准备进行神经外科手术的患者，不推荐输注血小板；2) 对于准备行神经外科手术的阿司匹林或ADP抑制剂相关性脑出血患者，推荐输注血小板； a. 输注血小板以前推荐检测血小板功能； b. 如果无法检测血小板功能，可以考虑经验性输注血小板； c. 实验室检查发现血小板功能正常或血小板抵抗者，不推荐输注血小板；3)
12、 对于准备行神经外科手术的NSAID或GP IIb/IIIa抑制剂相关性脑出血患者，不建议输注血小板；4) 对于适合血小板输注的患者，推荐初始剂量为1个单位的血小板。再次输注血小板之前推荐进行血小板功能检查，再次输注血小板的指征为血小板功能试验持续异常和/或继续出血；5) 对于阿司匹林/COX-1抑制剂或ADP受体抑制剂相关性脑出血患者，推荐给予单剂量去氨加压素（0.4ug/kg IV）。如果必要（比如神经外科手术中），推荐给予去氨加压素联合血小板输注。外伤相关凝血病的治疗外伤性相关凝血病外伤细胞微粒凝血因子消耗血小板功能失活新兴理论细胞微粒的大小Advanced drug delivery
13、reviews. 2013, 65(3):357-367.TBI后细胞微粒的研究进展J Trauma, 2008, 64(3): 698-704J Neurotrauma, 2014, 31(23): 1927-33. J Surg Res, 2015, 197(1): 25-31.Blood, 2015, 125(13): 2151-9.Blood, 2016, 127(22): 2763-72.1.TBI 患者循环血中内皮细胞、血小板及白细胞来源的细胞微粒数量显著增高2.TBI患者脑脊液中血小板来源微粒数量显著增高3.TBI小鼠循环血中脑源性微粒（BDMP）呈现先增高后降低的趋势4.BDMP高表达组织因子及磷脂酰丝氨酸，能够启动外源性凝血途径，同时能激活血小板BDMP导致颅脑外伤相关凝血病的机制小结与展望目前对颅脑外伤相关凝血病的早期发生机制知之甚少，治疗方案还处于“缺什么补什么”的阶段。目前的治疗方案是否能够有效的治疗颅脑外伤相关凝血病，尚需要可靠的临床循证医学研究进行验证。进一步开展临床与基础研究，探明其早期发生机制，寻找可能的治疗靶点，开发早期干预治疗的新方法，已成为目前亟待解决的重要问题。04对颅脑创伤后细胞微粒的新研究有望为我们开辟一条新道路。010203感谢观看
