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1、药物化学药物化学第四章第四章 药物代谢药物代谢 Drug Metabolism . 药物代谢的酶药物代谢的酶1第第相的生物转化相的生物转化2第第相的生物转化相的生物转化3药物代谢在药物研究中的作用药物代谢在药物研究中的作用4.药物的代谢通常分为两相药物的代谢通常分为两相o第第I相相(phase I)生物转化生物转化n第第相主要是官能团化反应相主要是官能团化反应n在酶的催化下对药物分子的进行氧化、还原、水解和羟化在酶的催化下对药物分子的进行氧化、还原、水解和羟化等反应，在药物分子中引入或使药物分子暴露出极性基团，等反应，在药物分子中引入或使药物分子暴露出极性基团，如羟基、羧基、巯基和氨基等。如羟
2、基、羧基、巯基和氨基等。n功能基的引入和功能基的去保护功能基的引入和功能基的去保护o第第II相相(phase II)生物转化生物转化n第第相又称为结合反应相又称为结合反应n将第将第相中药物产生的极性基团与体内的内源性成分，如相中药物产生的极性基团与体内的内源性成分，如葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸或谷胱甘肽，经共价键结合，葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸或谷胱甘肽，经共价键结合，生成极性大、易溶于水和易排出体外的结合物。生成极性大、易溶于水和易排出体外的结合物。n结合反应发生位点：羟基、羧基、巯基、氨基和杂环氮原结合反应发生位点：羟基、羧基、巯基、氨基和杂环氮原子等功能基上子等功能基上.Phase I药物药
3、物结合结合药物药物无活性无活性 活性活性 或或 药物药物亲脂亲脂 亲水亲水 排排 泄泄氧化、还原、水解引氧化、还原、水解引入或脱去基团入或脱去基团(-OH、-CH3、-NH2、-SH)Phase II结合结合结合结合内源性葡萄糖苷酸、内源性葡萄糖苷酸、硫酸、醋酸与药物或硫酸、醋酸与药物或I期反应代谢物结合期反应代谢物结合代谢步骤和方式代谢步骤和方式. 3. 第第I相相的生物转化的生物转化Phase I Biotransformation.o第第相生物转化是指相生物转化是指对药物分子进行官能团化的反对药物分子进行官能团化的反应应，主要发生在药物分子的官能团上，或分子结构，主要发生在药物分子的官能
4、团上，或分子结构中活性较高、位阻较小的部位，包括引入新的官能中活性较高、位阻较小的部位，包括引入新的官能团及改变原有的官能团。团及改变原有的官能团。o 氧化反应（氧化反应（oxidationsoxidations） o 还原反应（还原反应（reductionsreductions） 脱卤素反应（脱卤素反应（dehalogenationdehalogenation）o 水解反应（水解反应（hydrolysishydrolysis） 第第相的生物转化相的生物转化phase biotransformationphase biotransformation.一、氧化反应（一、氧化反应（oxidatio
5、nsoxidations）1 1芳环及碳芳环及碳- -碳不饱和键的氧化碳不饱和键的氧化（1 1）含芳环药物的代谢：）含芳环药物的代谢： 含芳环药物的氧化代谢主要是在含芳环药物的氧化代谢主要是在CYP-450CYP-450酶系催化下进行的。酶系催化下进行的。 II相结合排泄相结合排泄与与DNA、RNA结合结合产生毒性产生毒性.o如果药物分子中含有两个如果药物分子中含有两个芳环时，一般芳环时，一般只有一个芳只有一个芳环发生氧化代谢环发生氧化代谢，如苯妥，如苯妥英英phenytoin和保泰松和保泰松phenylbutazone。o和一般芳环的取代反应一和一般芳环的取代反应一样，芳环的氧化代谢部位样，
6、芳环的氧化代谢部位也受到立体位阻的影响，也受到立体位阻的影响，通常发生在通常发生在立体位阻较小立体位阻较小的部位。的部位。 苯妥英苯妥英保泰松保泰松o含芳环药物的氧化代谢是含芳环药物的氧化代谢是以生成以生成酚酚的代谢产物为主的代谢产物为主o一般遵照芳环亲电取代反一般遵照芳环亲电取代反应的原理应的原理，供电子取代基供电子取代基能使反应容易进行，生成能使反应容易进行，生成酚羟基的位置在取代基的酚羟基的位置在取代基的对位或邻位；吸电子取代对位或邻位；吸电子取代基则削弱反应的进行程度，基则削弱反应的进行程度，生成酚羟基的位置在取代生成酚羟基的位置在取代基的间位。基的间位。.o含含强强吸电子取代基吸电子
7、取代基的芳环药物，如可乐定和丙磺的芳环药物，如可乐定和丙磺舒则不发生芳环的舒则不发生芳环的氧化代谢。氧化代谢。o若两个芳环上取代基不同时，一般是若两个芳环上取代基不同时，一般是电子云较丰电子云较丰富的芳环富的芳环易被氧化。如抗精神病药氯丙嗪易被氧化。如抗精神病药氯丙嗪（chlorpromazine）易氧化生成）易氧化生成7-羟基化合物，而羟基化合物，而含氯原子的苯环则不易被氧化。含氯原子的苯环则不易被氧化。 可乐定可乐定丙磺舒丙磺舒氯丙嗪氯丙嗪.（2 2）含烯烃和炔烃药物的代谢：）含烯烃和炔烃药物的代谢： 由于烯烃化合物比芳香烃的由于烯烃化合物比芳香烃的 键活性高，因此烯烃化合键活性高，因此烯
8、烃化合物也会被代谢生成环氧化合物。例如抗癫痫药物卡马西物也会被代谢生成环氧化合物。例如抗癫痫药物卡马西平（平（carbamazepinecarbamazepine）。）。 .o烯烃类药物经代谢生成环氧化合物后，可以被转化为二烯烃类药物经代谢生成环氧化合物后，可以被转化为二羟基化合物，或者将体内生物大分子如蛋白质、核酸等羟基化合物，或者将体内生物大分子如蛋白质、核酸等烷基化，从而产生毒性，导致组织坏死和致癌作用。烷基化，从而产生毒性，导致组织坏死和致癌作用。黄曲霉素黄曲霉素B1.o 炔烃类反应活性比烯烃高，被酶催化氧化速度炔烃类反应活性比烯烃高，被酶催化氧化速度也比烯烃快。根据酶进攻炔键碳原子的
9、不同，也比烯烃快。根据酶进攻炔键碳原子的不同，生成的产物也不同。生成的产物也不同。烯酮烯酮N-烷基化烷基化.2 2饱和碳原子的氧化饱和碳原子的氧化（1 1）含脂环和非脂环结构药物的氧化：）含脂环和非脂环结构药物的氧化：自由基自由基n烷烃类药物经烷烃类药物经CYP-450CYP-450酶系氧化后先生成含酶系氧化后先生成含自由基的自由基的中间体，中间体，再经转化生成羟基化合物。再经转化生成羟基化合物。n含自由基的中间体也会在含自由基的中间体也会在CYP-450CYP-450酶系作用下，发生电子转酶系作用下，发生电子转移，最后脱氢生成移，最后脱氢生成烯烃化合物烯烃化合物。 n酶在催化时具有酶在催化时
10、具有区域选择性区域选择性，取决于被氧化碳原子附近的取，取决于被氧化碳原子附近的取代情况。代情况。.o长碳链的烷烃常在碳链长碳链的烷烃常在碳链末端甲基末端甲基上氧化生成羟基，羟基上氧化生成羟基，羟基化合物可被脱氢酶进一步氧化生成羧基，称化合物可被脱氢酶进一步氧化生成羧基，称为为-氧化氧化；氧化还会发生在碳链氧化还会发生在碳链末端倒数第二位碳原子末端倒数第二位碳原子上，称上，称-1-1氧化氧化。-羟基丙戊酸钠羟基丙戊酸钠丙基戊二酸钠丙基戊二酸钠2-丙基丙基-4-羟基戊酸钠羟基戊酸钠抗癫痫药抗癫痫药.o烷烃化合物除了烷烃化合物除了-和和-1-1氧化外，还会在有氧化外，还会在有支链的碳原子支链的碳原子
11、上发上发生氧化，主要生成羟基化合物，如异戊巴比妥（生氧化，主要生成羟基化合物，如异戊巴比妥（amobarbitalamobarbital）的）的氧化，其氧化是在有支链的碳原子上。氧化，其氧化是在有支链的碳原子上。 异戊巴比妥异戊巴比妥 .o取代的环己基药物在氧化代谢时，一般是环己基的取代的环己基药物在氧化代谢时，一般是环己基的C3C3及及C4C4上氧化上氧化生成羟基化合物，并有顺、反式立体异构体。如降血糖药乙酸己生成羟基化合物，并有顺、反式立体异构体。如降血糖药乙酸己脲（脲（acetohexamideacetohexamide）代谢生成环己基）代谢生成环己基4-4-羟基化产物。羟基化产物。 乙
12、酸己脲乙酸己脲 43.（2 2）和）和sp2sp2碳原子相邻碳原子的氧化：碳原子相邻碳原子的氧化：地西泮地西泮 替马西泮替马西泮n当烷基碳原子和当烷基碳原子和sp2碳原子相邻时，如羰基的碳原子相邻时，如羰基的 碳原子碳原子、苄位苄位碳原子碳原子及及烯丙位的碳原子烯丙位的碳原子，由于受到，由于受到sp2碳原子的作用，使碳原子的作用，使其活化反应性增强，在其活化反应性增强，在CYP-450酶系的催化下，易发生氧化酶系的催化下，易发生氧化生成羟基化合物。生成羟基化合物。n含处于羰基含处于羰基 位的碳原子易被氧化，如镇静催眠药位的碳原子易被氧化，如镇静催眠药地西泮地西泮（diazepam），经代谢后生
13、成替马西泮（），经代谢后生成替马西泮（temazepam）。）。 .1R1S抗高血压药物美他洛尔抗高血压药物美他洛尔1R1S酶的催化具有立体选择性：酶的催化具有立体选择性：2.3 3含氮化合物的氧化含氮化合物的氧化 o含氮药物的氧化代谢主要发生在两个部位：一是在和氮含氮药物的氧化代谢主要发生在两个部位：一是在和氮原子相连接的碳原子上，发生原子相连接的碳原子上，发生N N- -脱烷基化和脱氨反应脱烷基化和脱氨反应；另一是发生另一是发生N N- -氧化反应氧化反应。 -羟基胺羟基胺nN-脱烷基和氧化脱氨是胺类化合物氧化代谢过程的两个不同脱烷基和氧化脱氨是胺类化合物氧化代谢过程的两个不同方面，本质上
14、都是方面，本质上都是碳碳-氮键的断裂氮键的断裂。n在在CYP-450酶的作用下，氮原子和碳原子上发生电子转移。酶的作用下，氮原子和碳原子上发生电子转移。n碳碳-氮键的断裂的条件是与氮原子相连的烷基碳原子上应有氮键的断裂的条件是与氮原子相连的烷基碳原子上应有氢氢原子（即原子（即 -氢原子），氢原子），该该 -氢原子被氧化成羟基，生成的氢原子被氧化成羟基，生成的 -羟基胺是不稳定的中间体，会发生自动裂解。羟基胺是不稳定的中间体，会发生自动裂解。.（1 1）N N- -脱烷基化和脱氨反应：脱烷基化和脱氨反应：n伯胺代谢只有一种产物。伯胺代谢只有一种产物。n叔胺和仲胺氧化代谢后产生两种以上产物。叔胺和
15、仲胺氧化代谢后产生两种以上产物。脱氨反应脱氨反应N-脱烷基化和脱氨反应脱烷基化和脱氨反应.o如如受体阻滞剂普萘洛尔（受体阻滞剂普萘洛尔（propranolol）的代谢有两条不）的代谢有两条不同途径。同途径。 N-脱烷基化脱烷基化脱氨反应脱氨反应.o胺类化合物氧化胺类化合物氧化N N- -脱烷基化的基团通常是甲基、乙基、脱烷基化的基团通常是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、烯丙基和苄基，以及其他含丙基、异丙基、丁基、烯丙基和苄基，以及其他含 - -氢氢原子的基团。取代基的体积越小，越容易脱去。对于叔原子的基团。取代基的体积越小，越容易脱去。对于叔胺和仲胺化合物，胺和仲胺化合物，叔胺的脱烷基化反应速
16、度比仲胺快叔胺的脱烷基化反应速度比仲胺快。 利多卡因利多卡因 极性增大极性增大 难以扩散通过血脑屏障难以扩散通过血脑屏障 中枢毒性中枢毒性.o胺类药物代谢脱胺类药物代谢脱N-烷基化后，通常会产生活性更强的药烷基化后，通常会产生活性更强的药物，例如三环类抗抑郁药物丙米嗪（物，例如三环类抗抑郁药物丙米嗪（imipramine）经脱）经脱N-甲基代谢生成地昔帕明（甲基代谢生成地昔帕明（desipramine）也具有抗抑郁）也具有抗抑郁活性。活性。o或产生毒副作用，例如上述的利多卡因的代谢以及或产生毒副作用，例如上述的利多卡因的代谢以及N-异异丙甲氧明（丙甲氧明（N-isopropylmethoxamine）经脱）经脱N-烷基后生烷基后生成甲氧明（成甲氧明（methoxamine），会引起血压升高，临床上），会引起血压升高，临床上用于升高血压。用于升高血压。 丙米嗪丙米嗪 地昔帕明地昔帕明 N N- -异丙甲氧明异丙甲氧明 甲氧明甲氧明 .（2 2）N-N-氧化反应：氧化反应：n一般来说，胺类药物在体内经氧化代谢生成稳定的一般来说，胺类药物在体内经氧化代谢生成稳定的N-N-氧化物氧化物，主要是
