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1、第二十三章第二十三章 生物转化技术在现代制药工业中的应用生物转化技术在现代制药工业中的应用第一节第一节 生物转化与手性药物合成生物转化与手性药物合成第二节第二节 生物转化与手性中间体的制备生物转化与手性中间体的制备第三节第三节 生物转化技术在现代制药工业中的应用生物转化技术在现代制药工业中的应用第四节第四节 生物转化技术在其他相关产品中的应用生物转化技术在其他相关产品中的应用第一节第一节 生物转化与手性药物合成生物转化与手性药物合成v 生物催化剂为高度手性催化剂，催化反应生物催化剂为高度手性催化剂，催化反应效率高、立体选择性好，反应产物对映体过效率高、立体选择性好，反应产物对映体过量率（量率（
2、e.e）有时可达）有时可达100%，生物催化法是，生物催化法是实现手性合成的有效途径，而很多药物的药实现手性合成的有效途径，而很多药物的药理活性与毒性与药物手征性结构密切相关。理活性与毒性与药物手征性结构密切相关。 利用生物转化技术制备手性药物（关键中间体）的一些实例利用生物转化技术制备手性药物（关键中间体）的一些实例 酶酶关关键键中中间间体体制制药药工工业实业实例例脂肪脂肪酶酶抗抑郁抗抑郁药药帕帕罗罗西汀，西汀， 脂肪脂肪酶酶拆分得到拆分得到(S)-(S)- - -甲基甲基- - - -乙乙酰酰硫代丙硫代丙酸酸抗高血抗高血压药压药卡托普利卡托普利氧化氧化酶酶选择选择性氧化得到性氧化得到(R)
3、-(R)- - -甲基甲基- - - -羟羟基基丙酸丙酸脂肪脂肪酶酶拆分得到拆分得到(2R,3S)-4-(2R,3S)-4-甲氧苯基甲氧苯基缩缩水甘水甘油酸甲油酸甲酯酯抗心抗心绞绞痛和高血痛和高血压药压药地地尔尔硫卓硫卓脂肪脂肪酶酶拆分得到手性拆分得到手性侧链侧链 - -氨基氨基-N-N-苯甲苯甲酰酰基基-(2R,3S)-3-(2R,3S)-3-苯基异苯基异丝丝氨酸氨酸抗抗肿肿瘤瘤药药紫杉醇紫杉醇脂肪脂肪酶酶拆分消旋体拆分消旋体非甾体消炎非甾体消炎药药（S S）- -奈普生奈普生脂肪脂肪酶酶拆分消旋体拆分消旋体非甾体抗炎非甾体抗炎药药（R R）- -氟比洛芬氟比洛芬脂肪脂肪酶酶拆分得到拆分得到
4、D-D-泛酸内泛酸内酯酯辅辅助助药药D-D-泛酸泛酸单单加氧加氧酶酶（R R）-3-3-（对氯对氯苯基）苯基）-4-4-丁内丁内酯酯解解痉药痉药(R)-(R)-（- -）- -巴巴氯氯酚酚 - -胰凝乳蛋胰凝乳蛋白白酶酶拆分得到（拆分得到（R R）-3-3-( (对氯对氯苯基苯基) )戊二戊二酸甲酸甲酯酯单单加氧加氧酶酶（S S）-(+)-(+)-内内酯酯维维生素生素类药类药（R R）硫）硫辛酸辛酸单单加氧加氧酶酶甾体甾体单单加氧加氧酶酶不不对对称醇称醇类类的的酶酶法法拆分拆分-受体阻滞受体阻滞药药美托美托洛洛尔尔、阿替洛、阿替洛尔尔单单加氧加氧酶酶-受体阻滞受体阻滞药药阿替阿替洛洛尔尔单单加
5、氧加氧酶酶-受体阻滞受体阻滞药药普瑞普瑞特特罗罗（prenalterolprenalterol）单单加氧加氧酶酶磷霉素磷霉素氧化氧化酶酶将将2,5-2,5-二甲基吡二甲基吡嗪嗪中两个不中两个不对对称甲称甲基中的一个氧化基中的一个氧化为羧为羧基基降糖降糖药药格列吡格列吡嗪嗪氧化氧化酶酶维维生素生素类药类药L-L-肉碱肉碱（维维生素生素B BT T）水解水解酶酶拆分拆分脱脱氢氢酶酶抗高血抗高血压压新新药药OmapatrilatOmapatrilat、terttert- -亮氨酸亮氨酸腈腈水解水解酶酶精神振精神振奋药哌奋药哌醋甲醋甲酯酯腈腈水合水合酶酶抗粗糙病抗粗糙病药药尼克尼克酰酰胺胺（烟（烟酰酰
6、胺）胺）酰酰化化酶酶氨氨苄苄青霉素青霉素酰酰化化酶酶氨氨苄头孢苄头孢菌素菌素酰酰化化酶酶6-APA6-APA酰酰化化酶酶乙乙酰酰泰泰乐乐菌素菌素D-D-氨基酸氧化氨基酸氧化酶酶和戊和戊二二酰酰-7-ACA-7-ACA酰酰化化酶酶7-ACA7-ACA酰酰基基转转移移酶酶XemilofibanXemilofiban嘌嘌呤核苷磷酸化呤核苷磷酸化酶酶抗病毒抗病毒药药利巴利巴伟伟林林丙丙酮酮酸脱酸脱羧羧酶酶L-L-苯基乙苯基乙酰酰基甲醇基甲醇抗支气管抗支气管药药L-L-麻黄碱麻黄碱抗感冒和抗抗感冒和抗过过敏敏药药D-D-假麻黄碱假麻黄碱黄黄嘌嘌呤氧化呤氧化酶酶抗病毒抗病毒药药阿昔洛阿昔洛韦韦氰氰醇醇酶酶
7、手性手性氰氰醇醇沙虫沙虫剂剂溴溴氰氰菊菊酯酯和和氯氯氟胺氟胺氰氰戊菊戊菊酯酯蛋白蛋白酶酶抗病毒抗病毒药药abacarivabacariv脱脱卤卤酶酶降血脂降血脂药药atorvastatinatorvastatin乙乙酰酰内内脲脲酶酶D-D-苯甘氨酸、苯甘氨酸、D-D-氨基氨基酸酸D-D-海因海因酶酶拆分得到拆分得到(R)-N-(R)-N-氨甲氨甲酰酰-4-4-羟羟基苯苷基苯苷氨酸氨酸酪氨酸酪氨酸- -苯酚苯酚裂合裂合酶酶将儿茶酚、丙将儿茶酚、丙酮酮酸酸和氨和氨缩缩合合L-L-多巴多巴一、有关手性合成的几个基本概念一、有关手性合成的几个基本概念v1、手性或手征性（、手性或手征性（chiral或或
8、chirality）v所谓手征性是指实物与其镜像不能相互重合的性质，所谓手征性是指实物与其镜像不能相互重合的性质，如同人的左手和右手的关系，互为镜像，但不能重如同人的左手和右手的关系，互为镜像，但不能重合。判断分子是否具有手征性，必须考虑它缺少哪合。判断分子是否具有手征性，必须考虑它缺少哪些对称因素。通常只要一个分子既没有对称面又没些对称因素。通常只要一个分子既没有对称面又没有对称中心时，就可以断定它是手征性分子。造成有对称中心时，就可以断定它是手征性分子。造成分子有手征性的一个最通常的因素是含有手性碳原分子有手征性的一个最通常的因素是含有手性碳原子（子（常用常用*C表示表示），即和四个不同原
9、子或基团相连），即和四个不同原子或基团相连的碳原子。的碳原子。2、手性药物（、手性药物（chiral drug）v所谓手性药物是指单一异构体药物所谓手性药物是指单一异构体药物。v近年来人们对手性药物愈来愈关注的重要原近年来人们对手性药物愈来愈关注的重要原因是它们的治疗活性主要存在于一种异构体，因是它们的治疗活性主要存在于一种异构体，而另一（些）异构体或是无活性的、或是具而另一（些）异构体或是无活性的、或是具有不同的药理活性，甚至有严重的毒副作用。有不同的药理活性，甚至有严重的毒副作用。3、对映体、对映异构体、对映体、对映异构体（enantiomer）v具有一定构造的分子，其原子在空间的排列具有
10、一定构造的分子，其原子在空间的排列方式可能不止一种，即可能存在不止一种构方式可能不止一种，即可能存在不止一种构型。型。凡是手性分子，必有互为镜像的构型。凡是手性分子，必有互为镜像的构型。这种互为镜像的两种构型叫做对映体。分子这种互为镜像的两种构型叫做对映体。分子的手性是对映体存在的必要和充分的条件。的手性是对映体存在的必要和充分的条件。一对对映体的构造相同，只是立体结构不同，一对对映体的构造相同，只是立体结构不同，因此它们是立体异构体。这种立体异构体就因此它们是立体异构体。这种立体异构体就叫做对映异构体。叫做对映异构体。3、对映体、对映异构体、对映体、对映异构体（enantiomer）v对映异
11、构和顺反异构一样都是对映异构和顺反异构一样都是构型异构构型异构。要。要把一种异构体变成构型异构体，必须断裂分把一种异构体变成构型异构体，必须断裂分子中的两个键，然后对换两个基团的空间位子中的两个键，然后对换两个基团的空间位置。置。v而而构象异构构象异构则不同，只要通过键的扭转，一则不同，只要通过键的扭转，一种构象异构体就可以转变为另一种构象异构种构象异构体就可以转变为另一种构象异构体。体。4、立体异构体（、立体异构体（stereoisomer）v其分子由相同数目和相同类型的原子组成，其分子由相同数目和相同类型的原子组成，是具有相同的连接方式但原子的空间排列方是具有相同的连接方式但原子的空间排列
12、方式不同，即式不同，即构型不同的化合物构型不同的化合物。5、非对映异构体、非对映异构体（diastereoisomer）v具有二个或多个非对称中心，且其分子相互具有二个或多个非对称中心，且其分子相互不为镜像的立体异构体。如不为镜像的立体异构体。如D-赤鲜糖和赤鲜糖和D-苏苏糖常简称为糖常简称为“非对映体非对映体”。6、不对称合成、手性合成（、不对称合成、手性合成（asymmetric synthesis, chiral synthesis）v不对称合成常常也被称之为手性合成。最初不对称合成常常也被称之为手性合成。最初的定义为，不对称合成是一个用纯手性试剂的定义为，不对称合成是一个用纯手性试剂通
13、过非手性底物的反应形成光学活性化合物通过非手性底物的反应形成光学活性化合物（optically active compound）的过程，）的过程，即即从一个具有对称构造的化合物产生光学活性从一个具有对称构造的化合物产生光学活性物质的反应过程。物质的反应过程。 6、不对称合成、手性合成（、不对称合成、手性合成（asymmetric synthesis, chiral synthesis）v更为广义的不对称合成的定义为，一个反应，更为广义的不对称合成的定义为，一个反应，其中底物分子整体中的非手性单元由反应剂其中底物分子整体中的非手性单元由反应剂以不等量地生成立体异构产物的途径转化为以不等量地生成立
14、体异构产物的途径转化为手性单元。也就是说，不对称合成是一个过手性单元。也就是说，不对称合成是一个过程，它将程，它将潜手性（潜手性（prochiral）单元转化为手单元转化为手性单元，使得产生不等量的立体异构产物。性单元，使得产生不等量的立体异构产物。 一个成功的不对称反应的标准一个成功的不对称反应的标准v1）高的对映体过量（）高的对映体过量（e.e）；）；v2）用于不对称反应的反应剂应易于制备并能）用于不对称反应的反应剂应易于制备并能循环使用；循环使用；v3）可以制备得到）可以制备得到R和和S两种构型；两种构型；v4）最好是催化性的合成。）最好是催化性的合成。v迄今，能完成最好的不对称合成的反
15、应剂可迄今，能完成最好的不对称合成的反应剂可以认为是生物催化剂，即自然界中的微生物以认为是生物催化剂，即自然界中的微生物和酶。和酶。 7、不对称放大、手性合成子和手性助剂、不对称放大、手性合成子和手性助剂（asymmetric amplification, chiral synthon, chiral auxiliary）v不对称放大是指应用一种具较低对映体纯度不对称放大是指应用一种具较低对映体纯度的催化剂或试剂制备具较高对映体纯度的产的催化剂或试剂制备具较高对映体纯度的产物的过程。物的过程。v手性合成子为一单对映体化合物，以其作为手性合成子为一单对映体化合物，以其作为起始原料在反应过程中诱导
16、产生所需的手性起始原料在反应过程中诱导产生所需的手性化合物。化合物。v手性助剂为一单对映体化合物，其通过共价手性助剂为一单对映体化合物，其通过共价键与底物暂时结合，在反应过程中诱导出手键与底物暂时结合，在反应过程中诱导出手性，最后再使共价键断开得到单对映体产物，性，最后再使共价键断开得到单对映体产物，并回收助剂。并回收助剂。 8、外消旋、内消旋和外消旋化、外消旋、内消旋和外消旋化（racemic, meso, racemization）v外消旋外消旋是指一种物质以两种互为对映体的手是指一种物质以两种互为对映体的手性分子的等量混合物形式存在的现象，这种性分子的等量混合物形式存在的现象，这种物质即为外消旋体。物质即为外消旋体。v外消旋体也称为外消旋体也称为外消旋混合物（外消旋混合物（racemic mixture）或外消旋物）或外消旋物(racemate)，其化合物，其化合物名称前用名称前用dl（不鼓励使用）或（不鼓励使用）或 符号（较好）符号（较好）或用前缀或用前缀rac表示。表示。8、外消旋、内消旋和外消旋化、外消旋、内消旋和外消旋化（racemic, meso, racemizati
