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1、双胍类和糖苷酶抑制剂双胍类和糖苷酶抑制剂 的有效性和安全性的有效性和安全性解放军总医院老年内分泌科解放军总医院老年内分泌科解放军总医院老年内分泌科解放军总医院老年内分泌科 1良好良好中等中等差差血糖（血糖（mmol/L） 空腹空腹 非空腹非空腹HbA1c(%)血压（血压（mmHg）BMI(kg/m2) 男男 女女4.4-6.14.4-8.06.5130/8025247.0106.5-7.5140/90277.0107.5140/902726 2 2型糖尿病的控制标准型糖尿病的控制标准(2002)(2002)(1)(1)2良好良好中等中等差差CH(mmol/L)TG(mmol/L)HDL-CH(
2、mmol/L)LDL-CH(mmol/L)4.51.12.5 4.52.21.1-0.92.5-4.4 6.02.24.5 2 2型糖尿病的控制标准型糖尿病的控制标准(2002)(2002)(2)(2) 1. 血浆葡萄糖血浆葡萄糖 2根据各国各地区人群的正常范围来定根据各国各地区人群的正常范围来定 3老老年年糖糖尿尿病病病病人人应应控控制制在在：空空腹腹血血糖糖7.8mmolL，餐餐后后2小小时时血糖血糖11.1mmol/L 4妊娠糖尿病餐后妊娠糖尿病餐后2小时血糖应控制在小时血糖应控制在6.7mmolL以下以下3双胍类药物的安全性与有效性双胍类药物的安全性与有效性5 双胍类双胍类 1957年
3、问世年问世 最初用降糖灵（苯乙双胍），后因出现致命最初用降糖灵（苯乙双胍），后因出现致命性乳酸性酸中毒，性乳酸性酸中毒，70年代在发达国家停用。年代在发达国家停用。 现世界上主要用二甲双胍现世界上主要用二甲双胍6格华止格华止 50年（1957-2007）1950 1960 1970 1980 1990 2000 20101950 1960 1970 1980 1990 2000 2010全球医生支持率全球医生支持率全球医生支持率全球医生支持率临床首次临床首次临床首次临床首次使用使用使用使用19571957DPPDPP研究研究研究研究20022002格华止格华止格华止格华止在美国批准上市在美国批
4、准上市在美国批准上市在美国批准上市19951995UKPDSUKPDS研究研究研究研究19981998 2005IDF 2005IDF指南指南指南指南推荐推荐推荐推荐2005 Cochrane2005 Cochrane综述综述综述综述推荐推荐推荐推荐7二甲双胍药物动力学二甲双胍药物动力学生物利用度生物利用度生物利用度生物利用度 50 60% , 50 60% , 主要由小肠吸主要由小肠吸主要由小肠吸主要由小肠吸 收收收收, , 食物延缓其吸收食物延缓其吸收食物延缓其吸收食物延缓其吸收小肠吸收时间小肠吸收时间 0.9 - 2.6h血浆半衰期血浆半衰期 1.7 - 4.5h不与蛋白结合不与蛋白结合
5、在尿中以原型排出，在尿中以原型排出，12h内清除内清除90%8葡萄糖合成葡萄糖合成葡萄糖合成葡萄糖合成胰岛素胰岛素胰岛素胰岛素糖尿病基因糖尿病基因糖尿病基因糖尿病基因脂肪因子脂肪因子脂肪因子脂肪因子炎症炎症炎症炎症高血糖高血糖高血糖高血糖游离脂肪酸游离脂肪酸游离脂肪酸游离脂肪酸其它因素其它因素其它因素其它因素B B细细细细胞胞胞胞功能障碍功能障碍功能障碍功能障碍糖摄取糖摄取糖摄取糖摄取脂肪分解脂肪分解脂肪分解脂肪分解胰岛素抵抗胰岛素抵抗胰岛素抵抗胰岛素抵抗脂肪酸脂肪酸脂肪酸脂肪酸血糖血糖血糖血糖Stumvoll et al. Lancet 2005;365:1333-1346格华止格华止主要作
6、用主要作用格华止格华止作用弱作用弱格华止格华止作用弱作用弱格华止的作用机制格华止的作用机制9葡萄糖转运体1(GLUT1)葡萄糖转运体4(GLUT4)胰岛素受体底物1（IRS1）磷酸烯醇丙酮酸（PEPCK）葡萄糖-6-磷酸酶（G6Pase）固醇调节元件结合蛋白1 （SREBP1）-脂肪酸合酶（FAS）-乙酰辅酶A羧化酶(ACC)1 激素敏感性脂肪酶（HSL）脂肪酸脂肪酸葡萄糖葡萄糖格华止格华止AMPKAMPK活性活性甘油三酯甘油三酯格华止格华止作用机制生化水平药理作用药理作用抗高血糖药物抗高血糖药物对正常人不降血糖，对正常人不降血糖，DM人血糖正常后不再下降人血糖正常后不再下降增加周围组织对增加
7、周围组织对GS的摄取和利用的摄取和利用减少胃肠道减少胃肠道GS的吸收的吸收抑制肝、肾的糖异生抑制肝、肾的糖异生增加胰岛素的敏感性增加胰岛素的敏感性降血脂、降体重、降血压、降降血脂、降体重、降血压、降PAI（改善胰岛素抵抗）（改善胰岛素抵抗）11l l其他作用：其他作用： 减少肥胖减少肥胖减少肥胖减少肥胖 T2DM T2DM心血管事件和死亡率心血管事件和死亡率心血管事件和死亡率心血管事件和死亡率 防止或延缓防止或延缓防止或延缓防止或延缓IGTIGT向糖尿病的进展向糖尿病的进展向糖尿病的进展向糖尿病的进展12 降血糖幅度降血糖幅度单单 用用 ：空腹血糖：空腹血糖20%以上以上 餐后血糖降低更明显餐
8、后血糖降低更明显与与SU联用：再降低联用：再降低20%HbA1c HbA1c ： 下降下降下降下降 1%-2% 1%-2%13二甲双胍较二代磺脲类药物明显减少二甲双胍较二代磺脲类药物明显减少低血糖发生的风险低血糖发生的风险Shari Bolen, et al.Ann Intern Med. 2007;147:386-399.SUSU：二代磺脲类；：二代磺脲类；MetMet：二甲双胍；：二甲双胍；TZDTZD：噻唑烷二酮；：噻唑烷二酮；RepagRepag：瑞格列奈：瑞格列奈14UKPDs 格华止治疗的低血糖发生风险较低格华止治疗的低血糖发生风险较低0 0 0 05 5 5 5101010101
9、515151520202020252525253030303035353535所有低血糖所有低血糖所有低血糖所有低血糖2-42-42-42-4级低血糖级低血糖级低血糖级低血糖低血糖年发生率（低血糖年发生率（低血糖年发生率（低血糖年发生率（% % % %）二甲双胍二甲双胍二甲双胍二甲双胍饮食饮食饮食饮食磺脲类磺脲类磺脲类磺脲类基础胰岛素基础胰岛素基础胰岛素基础胰岛素基础基础基础基础+ + + +餐时胰岛素餐时胰岛素餐时胰岛素餐时胰岛素Journal of Diabetes and its Complications,2006; 20( : 395-40115格华止与肾脏功能格华止与肾脏功能代代
10、谢谢 不在肝脏代谢不在肝脏代谢清清 除除 12 小时内药物的小时内药物的 90% 以原形以原形 从肾脏从肾脏 , 通过肾小球滤过及肾小管分泌而清除通过肾小球滤过及肾小管分泌而清除16格华止不导致肾脏受损害格华止不导致肾脏受损害格华止不导致肾脏受损害格华止不导致肾脏受损害肾安全性高肾安全性高肾安全性高肾安全性高 0 0 0 05 5 5 51010101015151515202020202525252530303030血清肌酐血清肌酐血清肌酐血清肌酐尿蛋白尿蛋白尿蛋白尿蛋白与基线比较的变化率（与基线比较的变化率（与基线比较的变化率（与基线比较的变化率（% % % %）停止二甲双胍治疗停止二甲双胍
11、治疗停止二甲双胍治疗停止二甲双胍治疗继续二甲双胍治疗继续二甲双胍治疗继续二甲双胍治疗继续二甲双胍治疗n=198 n=195n=198 n=195n=198 n=195n=198 n=195P=NSP=NSP=NSP=NSP=NSP=NSP=NSP=NSRachmani R, et al. Eur J Intern Med. 2002;13:428433.393名使用二甲双胍并患有肾功能不全的患者，随机分为两组，一组继续使用二甲双胍，名使用二甲双胍并患有肾功能不全的患者，随机分为两组，一组继续使用二甲双胍，一组停止使用。观察一组停止使用。观察4年结果如下：继续使用组比停止使用组在血清肌酐和尿蛋白
12、方面年结果如下：继续使用组比停止使用组在血清肌酐和尿蛋白方面无显著差异。无显著差异。基线时平均血清肌酐值1637mol/L）17二甲双胍的乳酸酸中毒非常罕见二甲双胍的乳酸酸中毒非常罕见作者观察时间患者数目国家/地区乳酸酸中毒病例数Sulkin et al. 3月89英格兰南安普敦0Holstein et al. 3.5年308德国利帕 0Emslie-Smith et al.3年1847苏格兰泰赛德区1Horlen et al. 9月100美国北卡罗莱纳州0Calabrese et al. 6月204美国匹兹堡0Kennedy and Herman4838美国未指出Rakovac et al
13、5年4401奥地利未指出Holstein and Stumvoll, Diabetologia 200518Cochrane权威综述权威综述2006年荟萃分析年荟萃分析Authors Conclusions There is no evidence from prospective comparative trails or from observational cohort studies that metformin is associated with an increased risk of lactic acidosis, or with increased levels of la
14、ctate, compared to other anti-hyperglycemic treatments if prescribed under the study conditionsReviewRisk of fatal and nonfatal lactic acidosis withMetformin use in type 2 diabetes mellitusS Salpeter, E Greyber, G Pastemak, E SalpeterCochrane Database of Systematic Reviews 2006 Issue 3“无证据证明二甲双胍与提高乳
15、酸酸中毒的风险相关无证据证明二甲双胍与提高乳酸酸中毒的风险相关”19二甲双胍（二甲双胍（格华止格华止 ）安全性）安全性-与非降糖药比较与非降糖药比较 药物药物二甲双胍（格华止）二甲双胍（格华止）-乳酸性酸中毒乳酸性酸中毒青霉素青霉素- 过敏反应过敏反应口服避孕药口服避孕药 - 血栓形成血栓形成氯霉素氯霉素-再生障碍性贫血再生障碍性贫血异烟肼异烟肼- 致死性肝炎致死性肝炎死亡危险死亡危险每每 1000 人年人年0.0150.020.01 - 0.030.0250.45 - 0.920乳酸酸中毒的诱因乳酸酸中毒的诱因是是肾衰肝功能受损缺氧酒精中毒否治疗持续时间剂量年龄性别二甲双胍（格华止）水平*
16、治疗范围 0 - 5 ug mL-121亚组，平均值亚组，平均值超重患者体重变化（体重变化（kgkg）随机化后时间（年）随机化后时间（年） -505100246810氯磺丙脲氯磺丙脲常规常规格列本脲格列本脲胰岛素胰岛素格华止格华止UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group.Lancet. Lancet 1998;352:854-65. UKPDS：唯有格华止能控制体重：唯有格华止能控制体重22ADOPT: 二甲双胍控制体重二甲双胍控制体重kg086100969498929088罗格列酮罗格列酮 vs 二甲双胍二甲双胍6.9 (6.3 to 7.4), P0.001罗格列酮罗格列酮 vs 格列本脲格列本脲2.5 (2.0 to 3.1), P0.001格列本脲格列本脲二甲双胍二甲双胍罗格列酮罗格列酮012345时间时间 (年年)23二甲双胍（二甲双胍（格华止格华止 ）治疗）治疗: 体重组成的改变体重组成的改变Kurukulasuriya R et al. Diabetes. 1999;48:A315 (Abstract 1399.5).数据为治
