《执业药师-皮质激素讲课教案》由会员分享，可在线阅读，更多相关《执业药师-皮质激素讲课教案（52页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、正确认识与合理使用糖皮质激素正确认识与合理使用糖皮质激素The accurate comprehension and The accurate comprehension and application of glucocorticoids (GCs)application of glucocorticoids (GCs)重庆医科大学药学院药理教研室 孙文娟概述糖皮质激素糖皮质激素(GCs) (GCs) 是强大的免疫抑制剂、抗炎药。也是“双刃剑”：改变病理过程的同时，也会 导致新的病变。对GCs的病理、生理作用认识不够或不恰当 的使用，其不良后果将会超过原发病本身。一、一、GCsGCs的药理作
2、用、作用机制和对代谢及系的药理作用、作用机制和对代谢及系统的影响统的影响（一）、药理作用和作用机制：产生部位：肾上腺皮质束状带释放调节：图：HPA轴：下丘脑（CRH） 垂体（ACTH） 肾上腺（GCs）作用机制：GCs与GCs受体结合作用于 转录过程转录后抑制：是GCs的主要药理作用。转录后激活：是GCs的促炎作用相关。 GCs的促炎作用：促炎和刺激免疫功能，表 现：促进炎症因子表达：减少抑制因子的表达：促进白介素（IL）-1/Toll信号转导通路中IL-1/受体相关激酶（IRAK）表达促进趋化因子受体（CCR）如CCR1、CCR2基因表达促进补体中的促炎成分（C1q,C3、C5）及其受体基因
3、表达C1酯酶抑制物C1-INH、C4结合蛋白C4bp影响免疫应答：诱导天然免疫应答：增加Toll样受体(TLR)4和(TLR)2表达抑制抗原提呈细胞（PAC）减少(TLR)3的表达 使宿主对病原体反应增强 抑制获得性然免疫应答：抑制抗原提呈细胞（PAC）诱导生成Th3（二）、对代谢和系统的影响1糖代谢：升高血塘、降低糖耐量、导致激素性 糖尿病。2蛋白质代谢：减少合成、增加分解、导致负氮 平衡，增加尿钙排泄。 低蛋白血症、皮肤变薄、肌 肉萎缩、儿童生长发育障 碍、骨质疏松。3脂肪代谢：促进分解，某些部位合成增加 脂肪异常分布。4水盐代谢：利尿：增加肾血流量和肾小球滤过率。潴钠、排钾：与醛固酮结构
4、相似 高血钠低血钾。5心血管系统：功能增强：心肌收缩功能、传导系统功 能、血管对儿茶酚胺的敏感 性，改善循环。功能减弱：长期大量应用：心肌退行性变 和损害：心肌收缩力降低、心 功能不全。6消化系统：增加胃蛋白酶分泌 胃、十二指肠溃疡。7血液系统：红细胞：延长寿命。中性粒细胞：外周血白细胞增加。嗜酸粒细胞：抑制释放、加速破坏。淋巴组织和淋巴细胞：抑制淋巴组织增生、 溶解淋巴细胞。巨核细胞：活跃。血小板：数量增加。8内分泌系统：抑制HPA轴： 久用：肾上腺皮质萎缩； 应激：易发生肾上腺危象。9中枢神经系统：解热：阻止内生致热原对体温调节中枢的作用。降低颅内压：使颅内血管通透性降低，减轻脑水肿。中枢
5、兴奋：提高中枢神经系统的兴奋性： 欣快、多食、肥胖；失眠、精神症状 脑内有GCs特异性受体。10皮肤：长期应用：创口愈合延迟、痤 疮、毛囊炎、皮肤变薄、毛细 血管扩张。二、GCsGCs的效应、剂量划分及剂量换算的效应、剂量划分及剂量换算（一）、（一）、GCsGCs的效应：见表的效应：见表1 1：效应基因组效应非基因组效应总效应机理GCs与胞质GC受体结合，影响基因转录发挥效应生物膜介导基因组效应+非基因组效应与剂量的关系任何治疗剂量都可产生GCs浓度较高时产生7.5mg/d：为基因组效应显效时间30分钟后出现数秒、数分钟内出现剂量依赖性（以泼尼松为例）30mg/d：明显；30100mg/d：减
6、弱；100mg/d：趋于0。30250mg/d：明显；250mg/d：减弱。 7.5100mg/d：明显250mg/d：效应不增加 （二）、剂量的划分：根据“基因组效应”划分，以泼尼松为例：见表2：剂量（mg/d）小剂量中剂量大剂量超大剂量冲击疗法7.5mg/d7.5mg/d30mg/d30mg/d100mg/d100mg/d250mg/d 占据GCs受体数 50%50%100%饱和度随剂量增加而增加，至100 mg/d时达最大值受体达饱和“非基因效应”增强不良反应几无随剂量、时间延长、加重不良反应重，会影响药物代谢动力学和受体的合成表达，不良反应重几无临床应用维持治疗或替代治疗大部分自身免疫
7、性疾病，起始剂量常常30mg/d不宜长期使用不宜长期使强调剂量非常大，而不是间歇给药“超大剂量”：“非基因效应”增强， 100mg/d和100mg/d疗效有别;对“冲击疗法”的争议：250mg/d泼尼松命名为“冲击疗法”是否合适，因为用药数天就减量或停药此剂量的“非基因效应”如何体现？（三）、剂量换算：见表3：药物氢化可的松可的松泼尼松泼尼松龙甲泼尼龙地塞米松倍他米松等效剂量（mg）20255540.750.5三、长期应用停药后的不良反应及应用中存在的误区：三、长期应用停药后的不良反应及应用中存在的误区：三、长期应用停药后的不良反应及应用中存在的误区：三、长期应用停药后的不良反应及应用中存在的
8、误区： （一）、不良反应1反跳现象：2虚弱征群：3应激危象：4其他常见的反应：医源性皮质醇增多症激素性糖尿病骨质疏松和股骨头无菌性坏死肌无力（泼尼松10-20mg/d）和肌萎缩电解质紊乱低蛋白血症诱发和加重感染（泼尼松0.3mg.kg.d）：尤其是真菌和结核菌。诱发或加重消化道溃疡（泼尼松0.3mg/d）诱发精神症状（泼尼松30mg/d）生长抑制（泼尼松0.5mg.kg.d较轻）眼部并发症：青光眼、白内障、真菌性角膜炎致畸注意认真鉴别的情况：应用大剂量GCs数周或出现发热、头痛、咳嗽症状：是原发病引起还是感染？接受大剂量GCs特别是“地塞米松”治疗数天后出现精神症状:是原发病脑累积还是GCs所
9、致？“可逆性脑后部白质脑病（RPLS）”GCs所致，易与红斑狼疮脑病混淆。（二）、GCs应用中的误区1无指征地使用超大剂量和“冲击疗法”：依据：临床研究结果：40年代：建议用GCS严重全身感染治疗。1951：Hahn等报道氢化可的松对严重全身感染有理想的治疗作用。1976年：Schumer等报道大剂量强的松龙和地塞米松可显著降低感染性休克的病死率90年代初研究发现：小剂量GCS可明显改善血管活性药物依赖性感染性休克患者的血流动力学指标，提高逆转率。1995年：Lefering和Cronin经过荟萃分析不支持大剂量GCS严重全身感染治疗1998年：Bollaert等发表了重新评价GCS在严重全身
10、感染治疗中的研究报告：应用小剂量GCS （氢化可的松100mg/次，1d3次，连用5d ），可显著改善血管活性药物依赖性感染性休克患者的血流动力学指标，提高逆转率（68%：21）。2002年：Annane等报道小剂量（氢化可的松50mg，6h一次，联合氢化可的松50g，每日一次）、长疗程（7d）补充CGS可以降低对血管活性药物的依赖性和死亡率（比对照组降低50%）。 2004年：美国国立卫生研究院（NIH）、英国医学杂志（BMJ）和Cochrane协作网等著名学术机构荟萃分析，结论：GCS的剂量与存或率呈线性关系，少量、长程GCS替代治疗能降低死亡率。 新进展：治疗全身性感染由超大剂量和 “冲
11、击疗法”转变为“生理剂量替代疗法”理论依据：感染性休克的病理生理变化中，功能性或相对性肾上腺皮质功能不全（functional or relative adrenal insufficiency, RAI）和GCs抵抗综合征（glucocorticosteroids resistance syndrom，GRS ）扮演着重要角色。肾上腺皮质激素的分泌量与病情的关系：正常：276-552mol/d，（10-20mg/d）血浆中皮质醇有游离（10%）和结合（90%）二种形式。应激时（疼痛、发热、低血容量、外科手术）分泌增加，为正常的3-5倍，游离型为主，持续24-48小时。如病因持续存在，其升高程
12、度与疾病的严重程度有明显的相关性，皮质醇浓度愈高，病情愈重，病死率亦愈高。肾上腺皮质功能测定方法： a.测定基础皮质醇浓度 b.ACTH刺激实验：基础ACTH测定：反映 HPA轴的功能； 持续滴注ACTH2d：测定 血浆皮质醇和17-羟皮 质醇 ACTH正常10pmol/L,早晨8时最高，午后 4时逐渐降至最低。 表4：ACTH与肾上腺皮质功能之关系： 肾上腺皮质功能ACTH分泌量pmol/L正常10原发性肾上腺皮质功能减退 55（88-440）继发性肾上腺皮质功能减退 很低HPA轴：下丘脑（CRH） 垂体（ACTH） 肾上腺（GCs）.全身感染时外周GCs抵抗现象：全身感染、急性呼吸窘迫症（
13、ARDS）时，ACTH和皮质醇的血浆浓度显著增加，甚至可达正常的10倍，但患者的全身炎症反应并没有显著改善，皮质醇的血浆浓度甚至与预后的关系呈现负相关，说明GCs的保护作用未必有效，提示机体可能存在GCs抵抗现象（GRS）。GCs抵抗的概念：以外周血淋巴细胞GR亲和 力下降为特点，以高皮质 醇血症为主要表现的综合 征。GCs抵抗的原因：在高皮质醇信号转导途径 上任何环节障碍都可导致 GCs抵抗现象（GRS）。 a.体前水平：皮质醇在炎症部位的转运 障碍和代谢障碍。b.受体水平：GR数量减少 GR功能障碍 GR亚型改变： GR基因变异 是传统疾病发生GCs抵抗的主要原因。GR：具备与皮质醇结合的
14、能力GR：抑制或拮抗GR的活性GCs抵抗的分类：原发性 是传统疾病为主 继发性 危重症为主见表：表6：GCs抵抗的分类、诊断及治疗原发性GCS抵抗现象继发性GCS抵抗现象发病率？临床表现无症状或轻度疲劳无Cushing综合征表现常常被原发病掩盖，尤其是危重患者皮质醇增加增加盐皮质激素增加增加雄激素增加尿皮质醇增加HPA轴调节功能和昼夜节律存在由于应激而紊乱ACTH正常或升高，但与高皮质醇血症不匹配？应激刺激低血糖刺激试验反应显著高于正常人？基因检查多有异常?治疗地塞米松治疗，盐皮质激素和雄激素拮抗剂原发病治疗，增加激素用量及给药时间 功能性或相对性肾上腺皮质功能不全（functional or
15、 relative adrenal insufficency，RAI）概念：全身性感染和感染性休克时体内高 浓度的皮质醇仍然不足以代偿全身 性炎症反应。机制：a .GRS b .RAI：尽管炎症时机体皮质醇浓度 增加（可能已经达到机体的 最大代偿水平），但增加程 度仍落后于疾病的发展程 度，并且这种高水平的代偿 不能有效而持续地保持 最终导致“代偿不足” 或“代 偿耗竭”. 这种继发于严重疾 病的肾上腺皮质醇合成或分泌的非 正常状态为RAI。肾上腺皮质功能不全的流行病学资料：表肾上腺皮质功能不全的流行病学资料：表7 7：人群肾上腺皮质功能不全发病率普通人群原发性肾上腺皮质功能不全（PAI）00
16、1%应激（70000例常规外科手术，RAI）001%07%001%07%危重症患者RAI01%280%儿童感染休克RAI230%520%55岁以上术后患者RAI327%感染性休克RAI50%70%危重患者发生RAI的原因：a.肾上腺皮质结构和功能的破坏：炎症、 感染或出血。b.药物不合理使用：依托咪酯、酮康唑 干扰GCS合成与代谢。 RAI的诊断：感染性休克患者给予足够体 液复苏及血管活性药物治疗 后，仍存在顽固性低血压或 伴有不明原因的电解质紊乱 （低钠、高钾、低血糖时） 应考虑RAI的可能。临床上RAI最典型的表现： 治疗无效的血流动力学不稳定 不明原因高热 肾上腺皮质功能不全的实验室检查：图3： 随机皮质醇测定250g ACTH试验大于938nmol/L497-938nmol/L小于497-938nmol/LRAI或PAIGRS可能max938nmol/Lmax248nmol/L增加激素用量？激素替代治疗全身感染时GCS替代治疗的理论基础：RAI的发病机理：a.感染时炎症介质浓度升高 皮质醇与GR的亲和力降低GCS抵抗。b.抑制CRH和ACTH对垂体和肾上腺皮质的刺激作 用，诱发
