缺血性脑卒中发病与炎症反应相关基因 摘要：缺血性脑卒中是影响全球人口的一种主要疾病动脉粥样硬化（AS）是缺血性脑卒中常见的危险因素，在AS的发生发展过程中炎症反应不可或缺越来越多的研究发现炎症反应相关基因与脑卒中发病有着密切的关系关键词：脑卒中；炎症反应；基因多态性缺血性脑卒中是一种受遗传、环境共同作用的复杂疾病，缺血性卒中发病最常见的危险因素为动脉粥样硬化随着医学的发展，从候选基因、全基因组水平探讨缺血性脑卒中基因多态性的机制成为了大家关注的热点动脉粥样硬化斑块的形成涉及多种机制，国外学者Ross在早年提出了“AS是一种慢性炎症性疾病”的概念［1］当发生动脉闭塞后，血管内部炎症反应立即开始，炎症细胞及炎性因子发挥重要作用TNF-α与缺血性脑卒中TNF-α在相关炎症信号通路中处在上游能够调控许多促下游相关炎症细胞因子如IL-1β、IL-6、IL-8和MMP-1（基质金属蛋白酶）等，参与AS及缺血性脑损伤形成的全过程已有研究证实TNF-α-238AG基因型可上调TNF-α表达［2］国外研究显示［3-4］，TNF-α-238G/A基因多态性与白种人卒中发病密切相关；而TNF-α-308G/A基因多态性可能是亚洲人群脑卒中的保护因素。
白介素与缺血性脑卒中白介素是介导炎症反应的重要细胞因子，可潜在的调节缺血性卒中的梗死进展IL-1，IL-6，IL-10基因多态性是最常见的候选基因IL-1水平升高与卒中及卒中后并发症密切相关，有IL-a和IL-b两种存在形式多项证据表明，IL-1α（c-889t）和IL-1β（C-511T）基因多态性与心脑血管疾病的易感性有关我国研究表明［5］，IL-1α-889C/T基因多态性可能与中国北方汉族人群卒中易感性，尤其是大动脉粥样硬化卒中有关，而IL-1β-511C/T基因多态性与大动脉粥样硬化型、小动脉闭塞性及心源型卒中无明显关联邹[6]等人认为889C一T与卒中风险相关然而有研究结果表明[18、19]，IL-1a（-C889T和C511T）基因多态性与脑卒中风险无明显关联，考虑IL-1aC511T多态性对卒中风险的影响可能跟年龄或其他未知因素有关IL-6作为最典型的促炎症和免疫调节细胞因子之一，在脑卒中发病时间3天左右，血清中IL-6的迅速增加人IL-6基因启动子区包含数个可影响IL-6转录的多态性的位点如-597G/A、-572G/C、-174G/C，都与缺血性脑卒中呈显著相关TsoAR等［7］在不同国家人群中发现IL-6-174G等位基因是卒中的危险因素。
宁夏回族人[8]中IL-6-174G/C、-597G/A和-634C/G都与循环中的IL-6水平相关，其中IL-6基因-572C/G多态性会增加中国汉族人群脑卒中发病风险[9]与之相反，印度一项meta[10]分析不支持上述结果，该研究认为此结果的差异可能是由不同的地理分布引起的，与气候、饮食、生活方式和经济状况有关IL-10是参与动脉硬化形成和炎症反应的抗炎细胞因子之一，在人体，IL-10有-1082、-819、-652、-592、-127、-41六种不同的多态性变异位点IL10的3个等位基因rs1800872，rs1554286，rs3021094和IL-10-1082G/A基因多态性可增加缺血性脑卒中风险，可作为疾病的生物标记[11]而IL-10-819C/T与卒中发病无明显关联[12]环氧合酶（cox）基因多态性COX是催化花生四烯酸合成内源性前列腺素和血栓素的限速酶内主要有COX-1和COX-2两种亚型765G-C多态性是C0X-2基因多态性位点中最常见的位点之一COX-2的765G一C和1195G一A基因多态性可能会增加心血管事件（后续）风险[13]一氧化氮合酶基多态性一氧化氮合酶（NOS）是一种同工酶，有神经元型（nNOS）、内皮型（eNOS）及诱导型（iNOS）三种亚型。
eNOSG894T[14]变异与欧洲及亚洲人高血压密切相关，是缺血性脑卒中的一个突出的风险因子和潜在的遗传标记这与国内外相关学者得出的结论[15]相同eNOS还有298DD和786T一C被发现是脑梗死的风险基因型[16]在葡萄牙人群中[17]，nNOS基因多态性与脑卒中发病机制密切相关，在我国华北地区汉族人群中[18]，nNOSrs7308402基因多态性与IS显著相关MMP-2基因多态性与脑卒中基质金属蛋白酶（MMPs）属于钙依赖性的含锌蛋白酶家族的一员，是促进动脉粥样硬化发生发展的重要炎症介质与缺血性脑卒中相关的有MMP2，3，9MMP-2基因1306C/T和735C/T多态性与动脉粥样硬化有关脑梗死患者的急性期MMP-2明显增加，导致血管源性脑水肿FatarM等[19]发现rs7201GC是脑梗死的独立危险因素我国有项研究提示[20]MMP-2基因735C/T的C等位基因是脑梗死遗传易感基因之一，可能为此病复发的潜在危险因素MMP-9介导的血脑屏障破坏可能是在一些神经炎性疾病发病机制的关键一步在白种人中MMP-9C（-1562）T多态性与患者的卒中风险显著相关[21]讨论脑卒中的患病率逐年增高，因此理解卒中发生时涉及的炎症反应，找到遗传因素的致病机制可对临床的预防及治疗提供有力依据。
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