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1、3/28/20221第二十四章第二十四章 作用于凝血系统的药物作用于凝血系统的药物Drugs Acting on the Blood Coagulation SystemDrugs Acting on the Blood Coagulation System3/28/20222血液凝固过程示意图血液凝固过程示意图3/28/20223第一节第一节 抗凝血药抗凝血药AnticoagulationAnticoagulation一、凝血酶间接抑制药一、凝血酶间接抑制药肝素肝素 heparinheparin肝素：肝素：肝素：肝素：硫酸化的糖胺聚糖的混合物，平均分子量为硫酸化的糖胺聚糖的混合物，平均分子量
2、为12kD 药用来源：猪肠粘膜或牛肺脏。药用来源：猪肠粘膜或牛肺脏。3/28/202252. 2. 高浓度增强肝素辅助因子高浓度增强肝素辅助因子IIII（HCIIHCII）的抗凝作用）的抗凝作用肝肝 素素+HCII肝素肝素HCII复合物复合物+IIa肝素肝素HCII-IIa复合物复合物HCII：灭活：灭活IIa，还可抑制，还可抑制V, VIII和蛋白和蛋白C以及抑制以及抑制血小板的聚集和释放。血小板的聚集和释放。3/28/20226 3. 促进血管内皮细胞释放组织型纤促进血管内皮细胞释放组织型纤溶酶原激活剂（溶酶原激活剂（t-PA）和内源性组织因子）和内源性组织因子通路抑制物（通路抑制物（TF
3、PI）而产生抗血栓作用。）而产生抗血栓作用。 t-PA：可激活纤溶系统。：可激活纤溶系统。 TFPI：目前发现唯一抑制：目前发现唯一抑制VIIa/TF的生理物质。的生理物质。 4. 降血脂作用降血脂作用3/28/20227体内过程体内过程 给药途径：静脉给药。给药途径：静脉给药。 血浆蛋白结合率：血浆蛋白结合率：8080。 分布容积：分布容积：0.05-0.07L/kg0.05-0.07L/kg。 代谢：肝脏，经肝素酶分解。代谢：肝脏，经肝素酶分解。 t1/2t1/2：个体差异大，因剂量而异。：个体差异大，因剂量而异。 排泄：肾。排泄：肾。3/28/20228临床应用：临床应用：临床应用：临床
4、应用： 血栓栓塞性疾病。血栓栓塞性疾病。 弥散性血管内凝血。弥散性血管内凝血。 心血管手术、心导管检查、血心血管手术、心导管检查、血液透析及体外循环等抗凝。液透析及体外循环等抗凝。3/28/20229 不良反应不良反应不良反应不良反应 1.出血出血出血出血 轻度：停药即可。轻度：停药即可。 重度：静脉缓慢注射硫酸鱼精蛋白。重度：静脉缓慢注射硫酸鱼精蛋白。 2. 2. 血小板减少症（血小板减少症（血小板减少症（血小板减少症（5%-6%5%-6%） 与免疫反应有关。与免疫反应有关。 3. 3. 其他其他其他其他 如骨质疏松和自发性骨折（孕妇）；皮如骨质疏松和自发性骨折（孕妇）；皮 疹和发热等。疹和
5、发热等。3/28/202210低低低低 分分分分 子子子子 量量量量 肝肝肝肝 素素素素Low molacular weight heparin, LMWHLow molacular weight heparin, LMWHLow molacular weight heparin, LMWHLow molacular weight heparin, LMWH分子量分子量分子量分子量： 7 kD。来源：来源：来源：来源：普通肝素分离或降解后分离得到。普通肝素分离或降解后分离得到。特点特点特点特点（与普通肝素相比）：（与普通肝素相比）： 1. 1. 出血危险减少：出血危险减少：出血危险减少：出血危
6、险减少： 对抗对抗Xa/IIa活性比值增强。活性比值增强。 2. 2. 不易引起血小板减少：不易引起血小板减少：不易引起血小板减少：不易引起血小板减少： 对对PF4的抑制作用减少。的抑制作用减少。3/28/202211伊伊 诺诺 肝肝 素素 enoxaparinenoxaparin 药理作用：药理作用：药理作用：药理作用： 强大而持久的抗血栓作用。强大而持久的抗血栓作用。体内过程体内过程体内过程体内过程 给药途径：皮下注射。给药途径：皮下注射。 达峰时间：达峰时间：3h3h。3/28/202212临床应用临床应用临床应用临床应用 1. 1. 深部静脉血栓。深部静脉血栓。 2. 2. 血液透析时
7、抗凝。血液透析时抗凝。不良反应不良反应不良反应不良反应 出血；偶见血小板减少。出血；偶见血小板减少。3/28/202213二、凝血酶直接抑制药二、凝血酶直接抑制药基因重组水蛭素基因重组水蛭素 rDNA-hirudinrDNA-hirudin药理作用药理作用药理作用药理作用 1. 1.抗凝抗凝抗凝抗凝 抑制凝血酶的水解作用（纤维抑制凝血酶的水解作用（纤维蛋白、血纤肽和纤维蛋白原的降解）。蛋白、血纤肽和纤维蛋白原的降解）。3/28/202214 2. 2.抗血栓抗血栓抗血栓抗血栓 抑制抑制V. VIII. XII和凝血酶诱和凝血酶诱导的血小板聚集。导的血小板聚集。 优点（与肝素比较）优点（与肝素比
8、较）优点（与肝素比较）优点（与肝素比较）： 1） 抗凝作用不需抗凝作用不需ATIII存在；存在； 2）仅抑制凝血酶抑制的血小板凝聚；）仅抑制凝血酶抑制的血小板凝聚； 3）抗血栓作用强而持久）抗血栓作用强而持久 对与纤维蛋白对与纤维蛋白结合的凝血酶亦有抑制。结合的凝血酶亦有抑制。3/28/202215体内过程体内过程体内过程体内过程 给药途径：静脉注射。给药途径：静脉注射。 代谢：较少。代谢：较少。 t1/2t1/2：1h1h。 排泄：肾（排泄：肾（90%-95%90%-95%原型）。原型）。3/28/202216 临床应用临床应用临床应用临床应用 1. 1. 血管成形术后再狭窄，不稳定型血管成
9、形术后再狭窄，不稳定型心绞痛，急性心梗后的溶栓。心绞痛，急性心梗后的溶栓。 2. 2. 防治弥散性血管内凝血，血透中防治弥散性血管内凝血，血透中血栓形成。血栓形成。3/28/202217三、香豆素（维生素三、香豆素（维生素K K拮抗药）拮抗药）华华华华 法法法法 林林林林 warfarinwarfarinwarfarinwarfarin药理作用药理作用药理作用药理作用 体内抗凝作用体内抗凝作用 无体外抗凝作用。无体外抗凝作用。 机制：竞争性抑制维生素机制：竞争性抑制维生素K依赖的凝血因子依赖的凝血因子II, VII, IX, X。 凝血酶前体凝血酶前体 凝血酶凝血酶 氢醌型维生素氢醌型维生素K
10、 环氧型维生素环氧型维生素Kg-羧化酶羧化酶维生素维生素K环氧化环氧化还原酶还原酶华法林华法林（）（）3/28/202218体内过程体内过程体内过程体内过程 给药途径：口服且吸收完全。给药途径：口服且吸收完全。 血浆蛋白结合率：血浆蛋白结合率：9797。 达峰时间：达峰时间：0.5-4h0.5-4h。 代谢：肝脏。代谢：肝脏。 t1/2t1/2：42-54h42-54h。 排泄：肾排泄：肾 3/28/202219 临床应用临床应用临床应用临床应用 1. 1. 心房颤动和心脏瓣膜病所致心房颤动和心脏瓣膜病所致血栓；心脏瓣膜修复术。血栓；心脏瓣膜修复术。 2. 2. 防止髋关节手术静脉血栓。防止髋
11、关节手术静脉血栓。 3. 3. 预防复发性血栓栓塞。预防复发性血栓栓塞。3/28/202220不良反应不良反应不良反应不良反应 出血：出血： 严重时应停药，并给予维生素严重时应停药，并给予维生素K。3/28/202221药物相互作用药物相互作用药物相互作用药物相互作用 1. 体内维生素体内维生素K含量降低，本药作用增强。含量降低，本药作用增强。 2. 血小板抑制药可与本类药发生协同作用。血小板抑制药可与本类药发生协同作用。 3. 水合氯醛，羟基保泰松，甲磺丁脲，奎尼水合氯醛，羟基保泰松，甲磺丁脲，奎尼丁等使本类药作用增强（提高血浆浓度）。丁等使本类药作用增强（提高血浆浓度）。 4. 水杨酸盐，
12、丙咪嗪，甲硝唑，西米替丁等水杨酸盐，丙咪嗪，甲硝唑，西米替丁等使本类药作用增强（抑制肝药酶）。使本类药作用增强（抑制肝药酶）。 5. 苯妥英钠使本类药作用减弱（诱导肝药酶）。苯妥英钠使本类药作用减弱（诱导肝药酶）。3/28/202222第二节第二节 抗血小板药抗血小板药Antiplatelet DrugsAntiplatelet Drugs一、抑制血小板代谢酶的药物一、抑制血小板代谢酶的药物 （一）环氧化酶抑制药（一）环氧化酶抑制药阿阿 司司 匹匹 林林 aspirimaspirim药理作用：药理作用： 抑制血小板功能抑制血小板功能 减少血栓素减少血栓素A A2 2（TXATXA2 2）的生成
13、）的生成 花生四烯酸花生四烯酸 PG过氧化物过氧化物 TXA2环氧化酶环氧化酶TXA2合成酶合成酶阿司匹林阿司匹林（）PGI2PGI2合成酶合成酶3/28/202223临床应用临床应用临床应用临床应用 心肌梗死、脑梗死、深静脉血栓性形成和心肌梗死、脑梗死、深静脉血栓性形成和肺梗死等（溶栓疗法的辅助抗栓治疗）。肺梗死等（溶栓疗法的辅助抗栓治疗）。3/28/202224（二）前列腺素类（二）前列腺素类（二）前列腺素类（二）前列腺素类依依依依 前前前前 列列列列 醇醇醇醇 epoprostanol, PGIepoprostanol, PGI2药理作用药理作用药理作用药理作用 1. 1. 强大的抗血小
14、板聚集作用强大的抗血小板聚集作用强大的抗血小板聚集作用强大的抗血小板聚集作用 ATP cAMP 2. 2. 松弛平滑肌松弛平滑肌松弛平滑肌松弛平滑肌 扩张肾血管和支气管扩张肾血管和支气管扩张肾血管和支气管扩张肾血管和支气管腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶PGI2( + )3/28/202225体内过程体内过程体内过程体内过程 给药途径：静脉给药。给药途径：静脉给药。 t1/2 ：3min。临床应用临床应用临床应用临床应用 1. 体外循环，防止血小板减少、微血体外循环，防止血小板减少、微血栓形成和出血倾向。栓形成和出血倾向。 2. 肺动脉高压和呼吸困难综合征。肺动脉高压和呼吸困难综合征。3/28/202
15、226不良反应不良反应不良反应不良反应 1. 血压下降、心率加速、头痛、眩血压下降、心率加速、头痛、眩晕、潮红等。晕、潮红等。 2. 胃肠道反应。胃肠道反应。3/28/202227（三）磷酸二酯酶抑制药（三）磷酸二酯酶抑制药（三）磷酸二酯酶抑制药（三）磷酸二酯酶抑制药双嘧达莫（潘生丁）双嘧达莫（潘生丁）双嘧达莫（潘生丁）双嘧达莫（潘生丁）dipyridamoledipyridamole药理作用药理作用药理作用药理作用 抑制血小板聚集抑制血小板聚集 磷酸二酯酶抑制药磷酸二酯酶抑制药 机制：机制： 1. 增加血小板内增加血小板内cAMP浓度浓度 2. 增加增加PGI2活性活性 3. 抑制腺苷再摄取
16、抑制腺苷再摄取 4. 轻度抑制血小板环氧化酶轻度抑制血小板环氧化酶cAMP5-AMP磷磷酸酸二二酯酯酶酶双嘧双嘧达莫达莫 ()3/28/202228体内过程体内过程体内过程体内过程 给药途径：口服但吸收缓慢给药途径：口服但吸收缓慢 血浆蛋白结合率：血浆蛋白结合率：91%-99 生物利用度：生物利用度：27%-59 达峰时间：达峰时间：1-3h 代谢代谢 ： 肝脏肝脏 t1/2：10-12h 排泄：排泄： 胆汁胆汁3/28/202229临床应用临床应用临床应用临床应用 心肌梗死、脑梗死、深静脉血栓性形成和心肌梗死、脑梗死、深静脉血栓性形成和肺梗死等（溶栓疗法的辅助抗栓治疗），但不肺梗死等（溶栓疗法的辅助抗栓治疗），但不常用。常用。不良反应不良反应不良反应不良反应 1. 胃肠道反应。胃肠道反应。 2. 血压下降、头痛、眩晕、潮红、晕厥等。血压下降、头痛、眩晕、潮红、晕厥等。 3. 诱发心绞痛。诱发心绞痛。3/28/202230环氧化酶环氧化酶TXA2合成酶合成酶阿司匹林阿司匹林（）PGI2PGI2合成酶合成酶花生四烯酸花生四烯酸PG过氧化物过氧化物TXA2ATP cAMP5-AMP腺苷酸环
