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1、1 1“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材第九章第九章 拟胆碱和抗胆碱药拟胆碱和抗胆碱药Cholinergic Agents and Anticholinergic Agents2 2“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材作用于神经递质受体的药物作用于神经递质受体的药物Drugs Affecting NeurotransmissionDrugs Acting on Neurotransmitter Receptors拟胆碱和抗胆碱药物作用于肾上腺素能受体的药物组胺受体拮抗剂（抗变态反应和抗溃疡药物）3 3“十
2、二五”普通高等教育本科国家级规划教材“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材传出神经自主神经运动神经系统交感神经系统副交感神经系统4 4“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材乙酰胆碱乙酰胆碱acetylcholine, ACh乙酰胆碱酯酶乙酰胆碱酯酶acetylcholinesterase, AChE乙酰胆碱受体乙酰胆碱受体acetylcholine receptor, AChR胆碱能受体胆碱能受体cholinergic receptor胆碱受体胆碱受体cholinoceptor5 5“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材“十二五”普通高等教育本科国
3、家级规划教材乙酰胆碱受体毒蕈碱乙酰胆碱受体muscarinic acetylcholine receptor, mAChR，M受体烟碱乙酰胆碱受体nicotinic acetylcholine receptor, nAChR，N受体6 6“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材亚型 分布 生理功能 激动剂药物作用 拮抗剂药物作用 M M1 中枢神经、周围神经节和分泌腺体 调节大脑的各种功能，调节汗腺、消化腺体的分泌 治疗早老性痴呆症 治疗消化道溃疡 M2 心脏等周围效应器组织 引起心肌收缩力减弱、心率降低、传导减慢 有可能用于治疗冠心病和心动过速 治疗心
4、动徐缓性心律失常 M3 腺体和平滑肌 血管平滑肌舒张、内脏平滑肌收缩、瞳孔缩小、腺体分泌增加 治疗痉挛性血管病、手术后腹气胀、尿潴留 治疗慢性阻塞性呼吸道疾病，尿失禁等 M4 腺体和平滑肌 抑制钙离子通道 缺乏特异性配基 M5 大脑 孤儿受体 缺乏特异性配基 N N1 神经节 释放乙酰胆碱 治疗早老性痴呆症药物的开发 治疗高血压 N2 神经骨骼肌接头 松驰骨骼肌 乙酰胆碱受体分型和作用乙酰胆碱受体分型和作用7 7“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材M受体 G蛋白偶联受体 G protein-coupled receptor, GPCR，分子量52,0
5、00-70,000，含有400-590个氨基酸残基乙酰胆碱受体的分子结构乙酰胆碱受体的分子结构7 TM8 8“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材N受体 配基门控离子通道 ligand gated ion channel，LGIC分子量约250,000 5 5个个M M2 2的的侧面围成侧面围成通道壁通道壁结合部位在结合部位在2个个亚基内亚基内含含5个亚基个亚基，每个亚每个亚基都含有基都含有4个跨膜个跨膜螺螺旋旋（M1M4）。9 9“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材第一节第一节 拟胆碱药拟胆碱药Cholin
6、ergic AgentsCholinergic Agents拟胆碱药胆碱受体激动剂直接乙酰胆碱酯酶抑制剂间接1010“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材一、一、胆碱受体激动剂胆碱受体激动剂cholinoceptor agonistscholinoceptor agonists1、完全拟胆碱药、完全拟胆碱药M + N 激动作用激动作用副反应大扩瞳药1111“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材2 2、毒蕈碱样作用拟胆碱药、毒蕈碱样作用拟胆碱药M 受体激动剂受体激动剂1212“十二五”普通高等教育本科国家级规划教
7、材“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材硝酸硝酸毛果芸香碱毛果芸香碱Pilocarpine Nitrate （3R,4R)-3-乙基二氢-4(1-甲基-1H-5-咪唑基)甲基-2(3H)-呋喃酮硝酸盐 毛果芸香生物碱的人工合成品 M1受体部分激动剂 缩瞳，降眼压 易C3位差向异构化成异匹鲁卡品*1313“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材3 3、烟碱样作用拟胆碱药、烟碱样作用拟胆碱药N 受体激动剂受体激动剂 用作工具药，尼古丁，nicotine1414“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材二、二、胆碱受体激
8、动剂的构效关系胆碱受体激动剂的构效关系优势构象式优势构象式药效构象药效构象N(CH3)3HHOCOCH3HHN(CH3)3HHHOCOCH3HHOCOCH3HN(CH3)3顺叠式（全重叠式）顺错式（邻位交叉式）反叠式（对位交叉式）反错式（部分重叠式）+HH+OCOCH3HHN(CH3)3HH+=0。= 60。+-= 180。+-= 120。+-无活性无活性M受体活性与受体活性与Ach相同相同活性比活性比d 型小型小2数量级数量级O-C-C-N=1371515“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材M M受体激动剂的药效基团模型受体激动剂的药效基团模型io
9、nic bond4个药效基团单元(Pharmacophoric elements)季铵亚乙基酰氧基酰基上烃基与受体作用点3个结构片断个结构片断季铵季铵亚乙基亚乙基酰基酰基1616“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材ionic bond 季铵盐也可以是质子化的叔氮原子等等 氮原子上所连烃基要小 氮原子与酯原子间隔2个碳原子距离最佳 位被甲基取代，降低 M 和 N 作用位被甲基取代，降低 N作用，不利AChE酶解 酰基烃基加大使活性降低 乙酰基变换成氨甲酰基，水解活性减小SARSAR分析：分析：1717“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材“十二五”普
10、通高等教育本科国家级规划教材M+N作用，可口服，N副作用大，仅治疗青光眼M激动剂，可口服，治疗尿潴留M和N作用均降低，无应用价值选择性M激动剂，治疗青光眼例：例：1818“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材间接间接拟胆碱药拟胆碱药用途：用途：1、治疗AD（见第六章）2、治疗青光眼3、解除有机磷中毒三、三、乙酰胆碱酯酶抑制剂乙酰胆碱酯酶抑制剂AChE inhibitors，AChEIs1919“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材从毒扁豆中提取的毒扁豆碱 Physostigmine 治疗青光眼、缩瞳拟胆碱作用比
11、ACh大300倍无效氨基甲酸酯为必要基团对先导化合物结构改造拟胆碱作用增大季铵为必要基团仅抑制神经肌肉接头AChE，用于治疗重症肌无力有效易水解稳定杂环不是必要基团 含季铵和氨基含季铵和氨基甲酸酯基团甲酸酯基团2020“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材溴溴新斯的明新斯的明Neostigmine bromideNeostigmine bromide化学名：溴化N,N,N-三甲基-3-(二甲氨基)甲酰氧基苯铵又名： 普洛色林 Proserin, 普洛斯的明 Prostigmin新艾色林 Neoeserin2121“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材
12、“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材药理作用：可逆性胆碱酯酶抑制剂，可兴奋平滑肌、骨骼肌药代特征：不能通过BBB临床应用：腹气胀、重症肌无力、非去极化肌松药的解药合成方法：合成方法：2222“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材作用原理：有机磷酸酯可与AChE生成难以水解的膦酰化AChE，从而抑制酶的催化活性不可逆不可逆AChEIsAChEIs2323“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材用途：1、治疗青光眼的局部用药，如碘依可酯2、杀虫剂，如美曲膦酯、敌敌畏、乐果，和神经毒剂，如沙林等3、治疗AD药物的先
13、导化合物2424“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材AChEIsAChEIs的分类的分类结构和作用结构和作用1 1、可逆酶抑制剂：可逆酶抑制剂：含季铵阳离子或可离子化成季铵，与AChE形成离子键，易从酶部位离去，作用时间很短，如新斯的明、他克林2 2、拟似不可逆酶抑制剂：拟似不可逆酶抑制剂：含有氨甲酰基，对AChE氨甲酰化，水解恢复成AChE的速度慢，如利凡斯的明3 3、不可逆酶抑制剂：不可逆酶抑制剂：与AChE膦酰化，难被水解，如美曲膦酯2525“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材AChE催化活性位点催化
14、活性位点(2) 三体催化中心三体催化中心丝丝200-组组440-谷谷327苯丙苯丙330 -色色84(1) 阴离子受点阴离子受点ACh季铵季铵NACh乙酰基乙酰基2626“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材Ser 200Glu 327His 440酰化酰化固定基团亲核基团活化基团A AChCh与与AChEAChE活性部位的结合示意图活性部位的结合示意图三体催化中心2727“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材OHHH复能复能2828“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材“十二五”普通高等教育本科国家级规划教
15、材四、四、有机磷酸酯的抗有机磷酸酯的抗ChEChE作用和胆碱酯酶复能药作用和胆碱酯酶复能药Cholinesterase Inhibition of Organophosphates and Cholinesterase ReactivatorP XROORO+EHP EROOROP OHROOROP E-OORO+EHP E-OO-OOrganophosphatesAChE(active)AChE phosphate(Inactive)ReactivationAgingAgingphosphorylationH2OH2O(Inactive)(Inactive)(active)复能药复能药292
16、9“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材复能药的作用机理复能药的作用机理PO(OR)2OSerAChE+ HO-REAPO(OR)2OSerAChEREAOHOHSerAChE+PO(OR)2OREAReactivationREA = reactivatorNCH3NO-+trans-4-PAMNNO-CH3+trans-2-PAMONCH3CH3NH3CCH3CH3O+新斯的明3030“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材碘解磷定碘解磷定 Pralidoxime IodidePralidoxime Iodide，PAMPAM化学名：碘化N-甲基吡啶-2-甲醛肟作用：有机磷农药解毒急救药。与有机磷酸酯类直接作用，对新生成的膦酰化AChE可复能，但老化后难复能药代特点：难通过BBB，对中枢神经系统的解毒作用效果差。水溶性小，仅作静脉注射剂。其Cl盐（氯解磷定PralidoximeChloride) 溶于水，可肌肉注射给药3131“十二五”普通高等教育本科国家级规划教材“十二五”普通高等教育本科国家级规划教
