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1、第十七节 抗肿瘤药（Antineoplastic Agents）1Cancer 1、a continuous proliferation of abnormal cells 2、the ability to invade and destroy other tissues3、arise from any type of cell and in any body tissue4、a large number of diseases 简介235恶性肿瘤恶性肿瘤 恶性肿瘤恶性肿瘤 严重威胁人类健康的常见病和多发病严重威胁人类健康的常见病和多发病死亡率第二位死亡率第二位 仅次于心脑血管疾病仅次于心脑血
2、管疾病67手术治疗、放射治疗、药物治疗 ：基础研究推动药物的发展基础研究推动药物的发展 肿瘤的治疗方法肿瘤的治疗方法但是很大程度上仍以化学治疗为主8n n抗肿瘤药简介 始自四十年代氮芥现化学治疗已经有很大进展联合化疗和综合化疗的阶段治愈病人明显地延长病人的生命9基础研究推动药物的发展基础研究推动药物的发展基础研究推动药物的发展基础研究推动药物的发展 基础研究推动药物的发展基础研究推动药物的发展基础研究推动药物的发展基础研究推动药物的发展 n n对肿瘤特性的研究进展对肿瘤特性的研究进展分子生物学、细胞生物学的研究分子生物学、细胞生物学的研究为药物提供了新的方向和新的作用靶点为药物提供了新的方向和
3、新的作用靶点n n细胞增殖动力学的研究细胞增殖动力学的研究细胞周期中不同时期对药物敏感性不同，为临床细胞周期中不同时期对药物敏感性不同，为临床采用联合用药和设计合理的治疗方案提供了依据采用联合用药和设计合理的治疗方案提供了依据10抗肿瘤药分类抗肿瘤药分类 按作用靶点按作用靶点1、以、以DNA为作用靶的药物如烷化剂和抗代谢物；为作用靶的药物如烷化剂和抗代谢物；2、以有丝分裂过程为作用靶的药物如某些天然、以有丝分裂过程为作用靶的药物如某些天然活性成分；活性成分； 11按作用原理和来源按作用原理和来源 1、生物烷化剂、生物烷化剂 2、抗代谢物、抗代谢物3、抗肿瘤抗生素、抗肿瘤抗生素 4、抗肿瘤植物药
4、有效成分、抗肿瘤植物药有效成分5、抗肿瘤金属化合物等、抗肿瘤金属化合物等12第一节生物烷化剂第一节生物烷化剂 13生物烷化剂的生物烷化剂的定义定义 生物烷化剂也称烷化剂：生物烷化剂也称烷化剂：生物烷化剂也称烷化剂：生物烷化剂也称烷化剂：药物在体内转化为缺电子的活泼中药物在体内转化为缺电子的活泼中药物在体内转化为缺电子的活泼中药物在体内转化为缺电子的活泼中间体或其它具有活泼的亲电性基因间体或其它具有活泼的亲电性基因间体或其它具有活泼的亲电性基因间体或其它具有活泼的亲电性基因的化合物，进而与生物大分子的化合物，进而与生物大分子的化合物，进而与生物大分子的化合物，进而与生物大分子( (如如如如DNA
5、DNA、RNARNA或某些重要酶类或某些重要酶类或某些重要酶类或某些重要酶类) )中含有中含有中含有中含有丰富电子的基团丰富电子的基团丰富电子的基团丰富电子的基团( (如氨基、巯基、羟如氨基、巯基、羟如氨基、巯基、羟如氨基、巯基、羟基、羧基、磷酸基等基、羧基、磷酸基等基、羧基、磷酸基等基、羧基、磷酸基等) )发生共价结合，发生共价结合，发生共价结合，发生共价结合，使其丧失活性或使使其丧失活性或使使其丧失活性或使使其丧失活性或使DNADNA分子发生断分子发生断分子发生断分子发生断裂。裂。裂。裂。14生物烷化剂的毒副反应生物烷化剂的毒副反应 生物烷化剂生物烷化剂属细胞毒类药物属细胞毒类药物增生较快
6、的正常细胞同样有抑制作用增生较快的正常细胞同样有抑制作用 -如骨髓细胞、肠上皮细胞和生殖细胞如骨髓细胞、肠上皮细胞和生殖细胞产生严重副反应产生严重副反应-恶心恶心-呕吐呕吐-骨髓抑制骨髓抑制-脱发等。脱发等。15生物烷化剂的分类生物烷化剂的分类 按化学结构分为：按化学结构分为：氮芥类、氮芥类、乙撑亚胺类、乙撑亚胺类、磺酸酯及多元醇类、磺酸酯及多元醇类、亚硝基脲类、亚硝基脲类、三嗪和肼类三嗪和肼类1617发现发现- -芥子气芥子气 来源于芥子气n n第一次世界大战期间作为毒气n n烷化剂毒剂n n发现芥子气对淋巴癌有治疗作用n n由于对人的毒性太大，不可能作为药用18结构特点结构特点R为载体部分
7、，据其结构不同可分为：脂为载体部分，据其结构不同可分为：脂肪氮芥、芳香氮芥、氨基酸或多肽氮芥和肪氮芥、芳香氮芥、氨基酸或多肽氮芥和杂环氮芥杂环氮芥烷基化部分：双烷基化部分：双氯乙胺基氯乙胺基 19氮芥类氮芥类的发展概况的发展概况载体部分用以改善该类药物在体内的吸收、分布和稳定载体部分用以改善该类药物在体内的吸收、分布和稳定载体部分用以改善该类药物在体内的吸收、分布和稳定载体部分用以改善该类药物在体内的吸收、分布和稳定性，提高选择性和抗肿瘤活性，同时能降低毒性。为此，性，提高选择性和抗肿瘤活性，同时能降低毒性。为此，性，提高选择性和抗肿瘤活性，同时能降低毒性。为此，性，提高选择性和抗肿瘤活性，同
8、时能降低毒性。为此，首先选用天然产物作为载体分子，希望该类有效的氮芥首先选用天然产物作为载体分子，希望该类有效的氮芥首先选用天然产物作为载体分子，希望该类有效的氮芥首先选用天然产物作为载体分子，希望该类有效的氮芥直接作用于肿瘤的选择性代谢部位。如以苯丙氨酸和脲直接作用于肿瘤的选择性代谢部位。如以苯丙氨酸和脲直接作用于肿瘤的选择性代谢部位。如以苯丙氨酸和脲直接作用于肿瘤的选择性代谢部位。如以苯丙氨酸和脲嘧啶作为载体如美法伦（溶肉瘤素）和乌拉莫司汀嘧啶作为载体如美法伦（溶肉瘤素）和乌拉莫司汀嘧啶作为载体如美法伦（溶肉瘤素）和乌拉莫司汀嘧啶作为载体如美法伦（溶肉瘤素）和乌拉莫司汀-NH-NH2 2，
9、-H-H20氮芥类氮芥类的发展概况的发展概况我国在改造美发伦和合成氨基酸氮芥过程我国在改造美发伦和合成氨基酸氮芥过程中，发现甲酰溶肉瘤素、溶肉瘤素异构体中，发现甲酰溶肉瘤素、溶肉瘤素异构体异溶肉瘤素和抗瘤新芥等异溶肉瘤素和抗瘤新芥等溶肉瘤素溶肉瘤素溶肉瘤素溶肉瘤素甲酰溶肉瘤素甲酰溶肉瘤素甲酰溶肉瘤素甲酰溶肉瘤素异溶肉瘤素异溶肉瘤素异溶肉瘤素异溶肉瘤素抗瘤新芥抗瘤新芥21氮芥类氮芥类的发展概况的发展概况 苯丁酸氮芥，又称瘤可宁主要治疗慢性淋巴白血病。口苯丁酸氮芥，又称瘤可宁主要治疗慢性淋巴白血病。口苯丁酸氮芥，又称瘤可宁主要治疗慢性淋巴白血病。口苯丁酸氮芥，又称瘤可宁主要治疗慢性淋巴白血病。口服
10、给药。其钠盐水溶性好，迅速转变成游离苯丁酸氮芥，服给药。其钠盐水溶性好，迅速转变成游离苯丁酸氮芥，服给药。其钠盐水溶性好，迅速转变成游离苯丁酸氮芥，服给药。其钠盐水溶性好，迅速转变成游离苯丁酸氮芥，易由胃肠道吸收。对淋巴内瘤、何杰金氏病和卵巢癌也易由胃肠道吸收。对淋巴内瘤、何杰金氏病和卵巢癌也易由胃肠道吸收。对淋巴内瘤、何杰金氏病和卵巢癌也易由胃肠道吸收。对淋巴内瘤、何杰金氏病和卵巢癌也有较好效果。发现皮质激素能被肿瘤细胞选择性的摄取。有较好效果。发现皮质激素能被肿瘤细胞选择性的摄取。有较好效果。发现皮质激素能被肿瘤细胞选择性的摄取。有较好效果。发现皮质激素能被肿瘤细胞选择性的摄取。故将强的松
11、龙故将强的松龙故将强的松龙故将强的松龙C C C C2121上羟基与苯丁酸氮芥进行酯化，得到强上羟基与苯丁酸氮芥进行酯化，得到强上羟基与苯丁酸氮芥进行酯化，得到强上羟基与苯丁酸氮芥进行酯化，得到强的松龙苯丁酸氮芥，用于恶性淋巴瘤和慢性淋巴细胞性的松龙苯丁酸氮芥，用于恶性淋巴瘤和慢性淋巴细胞性的松龙苯丁酸氮芥，用于恶性淋巴瘤和慢性淋巴细胞性的松龙苯丁酸氮芥，用于恶性淋巴瘤和慢性淋巴细胞性白血病白血病白血病白血病 。 22氮芥类氮芥类的发展概况的发展概况 为了提高氮芥的选择性和疗效，降低毒性为了提高氮芥的选择性和疗效，降低毒性运用前药概念来设计新化合物。环磷酰胺，运用前药概念来设计新化合物。环磷酰
12、胺，疗效最好，在肝脏内，经酶转化成疗效最好，在肝脏内，经酶转化成4-羟基羟基环磷酰胺后才显示抗瘤作用。环磷酰胺后才显示抗瘤作用。 23氮芥类氮芥类代表药物代表药物1、盐酸氮芥、盐酸氮芥 2、环磷酰胺、环磷酰胺24盐酸氮芥的结构和化学名盐酸氮芥的结构和化学名 N-甲基甲基-N（2-氯乙基）氯乙基）-2-氯乙胺盐酸盐氯乙胺盐酸盐结构特点结构特点（1）烷基化部分（双）烷基化部分（双- -氯乙胺基）氯乙胺基）（2）载体部分（本品的载体为甲基）载体部分（本品的载体为甲基） 25脂肪氮芥的烷基化历程脂肪氮芥的烷基化历程 脂脂脂脂肪肪肪肪氮氮氮氮芥芥芥芥的的的的氮氮氮氮原原原原子子子子的的的的碱碱碱碱性性性
13、性比比比比较较较较强强强强，在在在在游游游游离离离离状状状状态态态态和和和和生生生生理理理理pH(7.4)pH(7.4)时时时时，易易易易和和和和 氯氯氯氯原原原原子子子子作作作作用用用用生生生生成成成成高高高高度度度度活活活活泼泼泼泼的的的的乙乙乙乙撑撑撑撑亚亚亚亚胺胺胺胺离离离离子子子子，成成成成为为为为亲亲亲亲电电电电性性性性的的的的强强强强烷烷烷烷化化化化剂剂剂剂，极极极极易易易易与与与与细细细细胞胞胞胞成成成成分分分分的的的的亲亲亲亲核核核核中中中中心心心心起起起起烷烷烷烷化化化化反反反反应应应应毒毒毒毒害害害害细细细细胞胞胞胞，脂脂脂脂肪肪肪肪氮氮氮氮芥芥芥芥的的的的烷烷烷烷化化化
14、化历历历历程程程程认认认认为为为为是是是是双双双双分分分分子子子子亲亲亲亲核核核核取取取取代代代代反反反反应应应应，反反反反应应应应速速速速率率率率取决于烷化剂和亲核中心的浓度。取决于烷化剂和亲核中心的浓度。取决于烷化剂和亲核中心的浓度。取决于烷化剂和亲核中心的浓度。 26脂肪氮芥的烷基化历程脂肪氮芥的烷基化历程双分子亲核取代反应（SN2）反应速度取决于烷化剂和亲核中心的浓度属强烷化剂对肿瘤细胞的杀伤能力较大，抗瘤谱较广选择性比较差，毒性比较大27作用机理28盐酸氮芥的稳定性盐酸氮芥的稳定性 本品水溶液很不稳定本品水溶液很不稳定在在pH7以上的水溶液中将以上的水溶液中将将分解而失活但在但在 p
15、H3-5时稳定时稳定故水溶液注射剂故水溶液注射剂pH应维持在应维持在3-529盐酸氮芥的缺点盐酸氮芥的缺点只对淋巴瘤有效对其它肿瘤如肺癌、肝癌、胃癌等无效不能口服选择性差毒性大（特别是对造血器官）30盐酸氮芥的结构修饰盐酸氮芥的结构修饰为了改变氮芥的缺点人们对其进行结构修饰，为了改变氮芥的缺点人们对其进行结构修饰，根本原理是减少氮原子上电子云密度来降低根本原理是减少氮原子上电子云密度来降低氮芥的反应性，达到降低毒性的目的氮芥的反应性，达到降低毒性的目的但同时也降低了抗肿瘤活性。但同时也降低了抗肿瘤活性。31盐酸氮芥的结构修饰盐酸氮芥的结构修饰1、在氮芥的氮原子上引入氧原子，得到盐、在氮芥的氮原
16、子上引入氧原子，得到盐 酸氧氮芥酸氧氮芥32盐酸氮芥的结构修饰盐酸氮芥的结构修饰1 12、将氮原子上、将氮原子上R基团进行变换，用芳香环基团进行变换，用芳香环取代结构的脂肪烃甲基，得到芳香氮芥取代结构的脂肪烃甲基，得到芳香氮芥33盐酸氮芥的结构修饰盐酸氮芥的结构修饰芳香氮芥构效关系研究表明当羧基和苯环之芳香氮芥构效关系研究表明当羧基和苯环之间碳原子数为间碳原子数为3时效果最好，即瘤可宁时效果最好，即瘤可宁34盐酸氮芥的结构修饰盐酸氮芥的结构修饰3、在芳酸的侧链上进行取代，引入天然存、在芳酸的侧链上进行取代，引入天然存在的氨基酸，以期增加药物在肿瘤部位的浓在的氨基酸，以期增加药物在肿瘤部位的浓度和亲和性，提高药物的疗效度和亲和性，提高药物的疗效35环磷酰胺的结构和命名环磷酰胺的结构和命名 N，N-双双 ( -氯乙基氯乙基)-N (3-羟羟丙基丙基)磷磷酰二胺内酯一水合物，又名癌得星酰二胺内酯一水合物，又名癌得星36环磷酰胺的结构特点环磷酰胺的结构特点 在氮芥的氮原子上连有一个吸电子的环在氮芥的氮原子上连有一个吸电子的环状磷酰胺内酯状磷酰胺内酯，在体外几无抗肿瘤活性，进入体内经，在体外几无
